Kétélű fegyver a rákkockázat szempontjából az öregedés
Az életkort a rákbetegségek egyik legfőbb kockázati tényezőjének tartják, azonban egy friss vizsgálat eredményei szerint az egyre magasabb életkor paradox módon védelmet is nyújthat a daganatos betegségekkel szemben.
A Nature folyóiratban december 4-én jelent meg a Memorial Sloan Kettering (MSK) Cancer Center kutatóinak cikke, amelyben egér modellszervezeteken a tüdő adenokarcinóma kockázata és az életkor összefüggését vizsgálták némiképp váraltan eredményekkel. Az életkort a rákbetegségek egyik legfőbb kockázati tényezőjének tartják, amelynek oka, hogy a genetikai mutációk évek és évtizedek alatt felhalmozódnak a sejtekben, és végül a rák kialakulásához vezetnek. Azonban a mostani eredmények szerint az egyre magasabb életkor paradox módon védelmet is nyújthat a daganatos betegségekkel szemben.
A cikk első szerzője Dr. Xueqian Zhuang szerint a tüdőrákot, mint sok más ráktípust, a legtöbb embernél 70 éves kora körül diagnosztizálják. De furcsa módon amint elérjük a 80. vagy 85. életévünket, az előfordulási arány ismét csökkenni kezd. “Kutatásunk segített rámutatni arra, hogy ez miért van így” - tette hozzá. “Az öregedő sejtek elvesztik megújulási képességüket, és ezáltal a rák során megjelenő kontrollálatlan növekedésre, osztódásra való képességüket is.”
Annak vizsgálatára, hogy a rákos megbetegedések előfordulása miért éri el a csúcsot a korai időskorban, majd kezd újra csökkenni, az MSK kutatócsoportja tüdő adenokarcinómás egér modellszervezeteket tanulmányozott - az öregedés laboratóriumi modelleken történő tanulmányozását többek között az teszi kihívássá, hogy az egerek két év alatt érik el az emberek 65-70 éves korát, ami a kísérleteket hosszadalmassá és erőforrás-igényessé tette. A kutatók megállapították, hogy ahogy az egerek öregszenek, egyre több NUPR1 (nuclear protein) fehérjét termelnek, ami egy transzkripciós regulátor molekula. Az egyre több NUPR1 fehérje hatására pedig a tüdő sejtjei úgy működnek, mintha vashiányos állapotban lennének.
“Az öregedő sejtekben valójában több vas van, mint a fiatalabb sejtekben, ám még nem teljesen tisztázott okokból mégis úgy működnek, mintha a vasmennyiség nem lenne elég” - magyarázta Dr. Zhuang.
Mivel az idősebb egerek sejtjei úgy működtek, mintha nem lett volna bennük elegendő vas, elvesztették regenerációs képességük egy részét. És mivel ez a regenerációs képesség közvetlenül összefügg a rák kialakulásával, a kontrollálatlan sejtburjánzással, az idősebb egereknél sokkal kevesebb daganat alakult ki, mint fiatalabb társaiknál.
“Érdekes módon ez a hatás visszafordítható volt, ha az idősebb egereknek több vasat adtunk, vagy ha csökkentettük a NUPR1 mennyiségét a sejtjeikben. Úgy gondoljuk, hogy ez a felfedezés közvetlenül is segíthet a betegeken. Jelenleg emberek milliói élnek - különösen a COVID-19 világjárványt követően - elégtelen tüdőfunkcióval, mert a tüdejük nem gyógyult ki teljesen a fertőzésből. Az egereken végzett kísérleteink rámutattak, hogy a vas adagolása segíthet a tüdő regenerációjában, és már most is nagyon jó módszereink vannak arra, hogy a gyógyszereket közvetlenül a tüdőbe juttassuk - egy ilyen bejuttatási mód például az asztma inhalátorokhoz hasonló módszerek alkalmazása. De itt jön a képbe a felfedezés kétélűsége is. Azzal, hogy helyreállítjuk a tüdő sejtjeinek regenerálódási képességét, egyben növeljük a szövetekben a rákosodási hajlamot is. Tehát ez a fajta megközelítés nem biztos, hogy megfelelő azok számára, akiknél magas a rák kialakulásának kockázata” - tette hozzá Zhuang.
A kutatócsoport eredményei fontos következményekkel járnak a vas által kiváltott, ferroptózisnak nevezett sejthaláltípuson alapuló terápiákra is. A ferroptózist 2012-ben fedezték fel, és számos ferroptózist kiváltó kismolekulás vegyületet, valamint az FDA által korábban engedélyezett gyógyszert vizsgálnak a rákos sejtek elpusztítására való alkalmasságuk szempontjából. Az idősebb sejtek sokkal ellenállóbbak a ferroptózissal szemben, mint a fiatalabbak, mert úgy működnek, mintha nem lenne bennük elegendő vas - állapították most meg a kutatók. Ez pedig azt jelenti, hogy a ferroptózist célzó kezelések nem biztos, hogy olyan hatékonyak az idősebb betegeknél, mint a fiatalabbaknál.
“Az egyik fontos dolog, amit sikerült kimutatnunk, hogy a ferroptózis tumorszuppresszív hatása fiatalabb korban sokkal jelentősebb, mint időskorban. A másik pedig az, hogy mivel a sejtek biológiai működése az öregedés során megváltozik, a gyógyszerekkel szembeni érzékenység is módosul. Ezért például a klinikai vizsgálatok során jobban kell figyelni arra, hogy idősebb és fiatalabb betegeknél egyaránt vizsgálják a hatásokat. És van egy harmadik következtetés is: ez pedig az, hogy a fiatalon bekövetkező események feltehetően sokkal veszélyesebbek, mint a későbbiek, vagyis a fiatalok dohányzástól, szoláriumozástól vagy más nyilvánvalóan rákkeltő expozícióktól való megóvása valószínűleg még fontosabb, mint azt korábban gondoltuk.” - zárta gondolatait Zhuang.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Cancer riskdeclines in old age: New researchhelpsexplainwhy
Ageinglimitsstemness and tumorigenesis by reprogrammingironhomeostasis
Irodalmi hivatkozás:
Xueqian Zhuanget al, Ageinglimitsstemness and tumorigenesis by reprogrammingironhomeostasis, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-08285-0
