Hatásosak lehetnek egyes antidiabetikumok az alkoholizmus elleni küzdelemben is

A túlzott és kontrollálatlan alkoholfogyasztás, amely alkoholfüggőség kialakulásához vezethet, világszerte jelentős közegészségügyi problémát jelent. Az ilyen zavarban szenvedő egyéneknél gyakran társulnak pszichiátriai komorbiditások, mint például depresszió vagy szorongásos zavarok. Emellett az alkohol túlzott bevitele fokozza a májkárosodás, valamint számos egyéb szervrendszeri megbetegedés kialakulásának kockázatát. Bár számos terápiás megközelítés áll rendelkezésre az alkoholizmus kezelésére, ezek hatékonysága egyénenként jelentős eltérést mutat. Ennek következtében kiemelten fontos az új, célzott kezelési lehetőségek azonosítása, amelyek szélesebb betegpopuláció számára kínálhatnak hatékony megoldást, mérsékelve az alkohol mentális és szomatikus egészségre gyakorolt káros hatásait.

Az utóbbi években egyre több kutatás irányult a bélhormonok, különösen a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) és a glükózfüggő inzulinotróp polipeptid (GIP) szerepének feltárására az anyagcsere-folyamatok és az addiktív viselkedés szabályozásában. Ezeket a hormonokat eredetileg az elhízás (obezitás) és a 2-es típusú cukorbetegség, diabetes mellitus kezelésére alkalmazták, mivel hatékonyan befolyásolják a vércukorszintet, az étvágyat és a testsúlyt.

A mostani vizsgálatban a kutatók kiterjedt genetikai elemzést végeztek annak érdekében, hogy feltárják a GLP-1 és GIP hormonok terápiás potenciálját az alkohol-abúzus kezelésében, valamint a májfunkció javításában. A most publikált eredmények arra utalnak, hogy a GLP-1 és GIP receptorokra ható gyógyszerek képesek lehetnek hatékonyan csökkenteni az alkoholfogyasztást, ezáltal új irányt nyitva az addiktológiai terápiák fejlesztésében.

A kutatók a kettős GIP/GLP-1 receptor agonisták farmakológiai modulációját vizsgálták: a gyógyszercélpont mendeli randomizáció (MR) módszerét alkalmazva elemezték a GIPR és GLP1R génlocusok genetikai variációinak hosszú távú hatásait a problémás alkoholfogyasztásra (PAU), a mértéktelen ivásra, az alkoholabúzusra, a májfunkcióra és más szerhasználati viselkedésekre.

A vizsgálat során a kutatók két nagy biogenetikai adatbázisból – a UK Biobankból és a Million Veterans Programból – származó adatokra támaszkodtak. A mendeli randomizáció lehetővé tette, hogy feltárják a genetikai variánsok és a biológiai folyamatok közötti ok-okozati összefüggéseket. Az eredmények szerint a GIPR és GLP1R génlocusokban található variánsok, amelyek alacsonyabb testtömegindex (BMI) prediktorai, szignifikáns összefüggést mutattak a mértéktelen alkoholfogyasztás csökkenésével mind az elsődleges, mind a replikált adatokban. Továbbá, a glikált hemoglobin (HbA1c) szintjének csökkenése a GIPR/GLP1R variánsokon keresztül szintén kapcsolatban állt a pszichiátriai komorbiditásokkal járó erős alkoholfogyasztás alacsonyabb kockázatával. Ez az összefüggés független HbA1c-adatokban is megerősítést nyert, és konzisztens volt a csökkent PAU-val is. Az egyes génlocusok elemzése alapján mind a GIPR, mind a GLP1R protektív hatást mutatott a mértéktelen ivással szemben, kiemelve e célpontok klinikai jelentőségét.

A kutatás során megállapították, hogy a GLP1R és GIPR génexpresszióban megfigyelhető természetes variabilitás, amelyet a GLP-1 és GIP alapú gyógyszerek modulálnak, összefüggést mutatott az alacsonyabb alkoholfogyasztással. Ezzel szemben nem találtak hasonló kapcsolatot a dohányzás, a kannabisz- vagy az opioidhasználat esetében. Az élelmiszer-preferencia elemzések arra utaltak, hogy a BMI csökkenése a GIPR/GLP1R útvonalon keresztül csökkentette a zsíros ételek iránti preferenciát, miközben növelte a vegetáriánus étrend iránti vonzalmat, ami az anyagcsere- és étvágy-szabályozási mechanizmusok szerepére utal az alkoholfogyasztás szabályozásában.

A májfunkció szempontjából a HbA1c-szint csökkenése a GIPR/GLP1R útvonalon keresztül szignifikánsan összefüggött a nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) csökkenésével és az alacsonyabb alanin-aminotranszferáz (ALT, GPT) szintekkel. A replikációs vizsgálatok megerősítették ezeket az eredményeket, és a különböző MR-elemzési módszerek közötti konzisztencia, valamint a kolokalizációs vizsgálatok alátámasztották az ok-okozati kapcsolatot.

A GLP1R és GIPR génvariánsok tehát nemcsak az alkoholfogyasztás csökkentésével, hanem az egészségesebb táplálkozási preferenciákkal is összefüggésbe hozhatók, ami arra utal, hogy a GLP-1 és GIP receptorokra ható gyógyszerek képesek lehetnek befolyásolni az étvágyat és az alkohol iránti vágyat. A mediációs elemzések szerint az alkoholfogyasztás mérséklése részben magyarázhatja ezen agonisták kardioprotektív hatásait. Bár a vizsgálat nem közvetlenül a GLP-1 és GIP farmakológiai hatásait elemezte, az eredmények arra utalnak, hogy az általuk célzott receptorok szerepet játszanak az alkoholfogyasztás szabályozásában. Ez a felismerés új utakat nyithat a jövőbeli klinikai vizsgálatok előtt, amelyek célja ezen gyógyszerek alkalmazhatóságának felmérése az alkoholfogyasztási zavarok kezelésében.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Diabetes drugs show promise for treatment of alcohol use disorder

Genetically modeled GLP1R and GIPR agonism reduce binge drinking and alcohol-associated phenotypes: a multi-ancestry drug-target Mendelian randomization study

Irodalmi hivatkozás:

Joshua Reitz et al, Genetically modeled GLP1R and GIPR agonism reduce binge drinking and alcohol-associated phenotypes: a multi-ancestry drug-target Mendelian randomization study, Molecular Psychiatry (2025). DOI: 10.1038/s41380-025-03199-3.