A szerotoninerg antidepresszánsok trónfosztása

β-catenin

A Mount SinaiOrvosegyetem agykutató központjának tudósai szerint eredményeik új fejezetet nyitnak a depresszió kutatásában. Tanulmányukban bemutatják, hogy az eddigi elképzelések a depresszió mögött álló molekuláris mechanizmusokról tévesek, és nem szerotoninerg szerekkel kell kezelni a betegséget. A Nature-ben megjelent cikkük - β-catenin mediates stress resilience through Dicer1/microRNA regulation – szerint akkor alakul ki depresszió, ha kevés a béta-catenin a nucleus accumbens-ben, a jutalmazásért, motivációért és élvezetért felelős agyi központban.

Mint Eric J. Nestler professzor, a tanulmány vezető szerzője elmondja, a β-catenin az agyban sok helyen kifejeződik, és többféle biológiai szerepe is van. Az amerikai kutatók egérmodellt használva felfedezték, hogy a nucleus accumbens D2 neuronjainak b-catenin-termelő képességétől függ, hogy az állat mennyire képes ellenállni a stressznek, végeredményben pedig a depressziónak (a D2-sejtek kettes típusú dopamin-receptorral rendelkeznek).

A vizsgálat során a kutatók blokkolták a depressziónak ellenálló típusú egerek D2-sejtjeinek b-catenin-termelését, aminek következtében az állatok fogékonnyá váltak a stresszre. Ezzel ellentétben, ha stresszre fogékony egerekben aktiválták a D2-sejtek β-catenin-termelését, megnőtt a kísérleti állatok ellenálló képessége. Amikor a kutatók megvizsgálták, mi a funkciója a β-cateninnek a D2-neuronokban, felfedezték, hogy a β-catenin a Dicer1 nevű enzimmel áll kapcsolatban – a Dicer1 a génexpressziót szabályozó microRNS-ek szintézisében játszik szerepet. Eric J. Nestler és munkatársai azonosítottak néhány gént, amelyek expressziójában a Dicer1-en keresztül szabályozó szerepet játszik a β-catenin, és mint mondják, a további kutatásoknak tisztázniuk kell, hogy ezek a gének hogyan befolyásolják a depressziót.

A kutatók depressziós betegek post mortem agyszövetvizsgálatával is foglalkoztak, és megállapították, hogy nucleus accumbensükben hiányos volt a β-catenin-termelés. A kutatók hangsúlyozzák: a depresszió jövőbeli terápiájának a stresszel kapcsolatos ellenálló képességet kell növelnie.

Glutamát

Az amerikai National Institute on Drug Abuse (NIDA) kutatói szintén rágcsálók agyát vizsgálva tárták fel a jutalmazó agyi pálya útvonalát. A Nature Communications-ben megjelent cikk – Jia Qi és munkatársai: A glutamatergic reward input from the dorsal raphe to ventral tegmental area dopamine neurons – bemutatja, hogy egy speciális agyterület, a dorzális raphe magvak glutamát-neuronjainak elektromos ingerlése az agyi dopaminerg jutalmazó központ aktivációjához vezet.

A dorzális raphe magvakat régóta tanulmányozzák a drogabúzussal (valamint tanulással, jutalmazással és motivációval) foglalkozó kutatók, mivel azt fontos összeköttetések kapcsolják a dopaminerg jutalmazó rendszerhez. A dopaminerg jutalmazó rendszer gazdag szerotoninban, és a szerotonint a kutatók a hangulati élet szabályozásához kötik, ezért használnak napjainkban a depresszió terápiájában szerotonin-szintet növelő szereket - nem túl jelentős sikerrel. A szerotonin szerepével kapcsolatban az is növeli az értetlenséget, hogy a szerotoninszintet növelő gyógyszereknek és drogoknak alacsony az abúzuspotenciáljuk. Vagyis a tudósok végül arra a következtetésre jutottak, hogy nem a szerotonin, hanem egy másik neurotranszmitter a felelős a dorzális raphe magvak jutalmazásban betöltött szerepéért.

Mint Nora D. Volkow, a NIDA igazgatója elmondja, most már erős bizonyítékokkal rendelkezünk azzal kapcsolatban, hogy a jutalmazó agyi pályák a dorzális raphe magvak glutamáterg neuronjaiban kezdődnek. Vizsgálataik során a NIDA kutatói speciális nyomkövető molekulákkal tárták fel az útvonalat, majd optogenetikai eszközökkel és kémiai blokkolószerek használatával igazolták, hogy a glutamát, és nem a szerotonin a felelős a jutalmazó rendszer aktiválódásáért.