Az Európai Klinikai Onkológusok Társaságának (ESMO) kongresszusa, amely mintha kistestvére lenne az amerikai (ASCO) összejövetelnek, a szokott rendben zajlott Isztambulban. Az első napot a cégek által szponzorált szimpóziumok töltötték ki igen színvonalas előadásokkal, majd az „igazi” kongresszus következett, sok továbbképző, illetve szakmai ellentéteket tárgyaló üléssel, ezer körüli poszterrel. Nőgyógyászati daganatok  A szeptember utolsó és október első napjaiban rendezett isztambuli kongresszust többek között a gyógyszeres terápiában végbemenő fejlődés bemutatása jellemezte. Óriási előrelépésekről hallhattunk a target-terápiában. Újabb és újabb készítmények kerülnek ki a gyógyszerkutató laboratóriumokból, amelyeket korábban csak egyegy daganattípus kezelésére fejlesztettek, de ma már elkezdődtek a 2. vagy 3. fázisú klinikai vizsgálatok, amelyekben számos szolid daganat kiegészítő kezelésében is alkalmazni próbálják őket. Több új, a sérült sejtanyagcsere-folyamatokat kedvezően befolyásoló szer áll széles körű alkalmazás előtt. Európában már kevésbé, de a fejlődő országokban továbbra is igen jelentős problémát jelent a HPV-fertőzéssel is kapcsolatban álló cervix carcinoma, amely világszerte a leggyakoribb szexuális úton terjedő betegség. Három ember közül kettő megfertőződik, ha HPV-pozitív partnerrel létesít szexuális kapcsolatot. A kimutatható fertőzöttség néhány hónap alatt alakul ki, az esetek 75 százalékában tünetmentesen. Ha a fertőzöttség átmeneti (az esetek háromnegyede ilyen), akkor csak 1–2 évig áll fenn és mindössze enyhe hámelváltozást okoz. A carcinoma kialakulása szempontjából a tartósan fennálló forma jelent problémát, amelynek 2–5 éves perzisztálása esetén nagy gradusú hámelváltozások jöhetnek létre, majd 5–15 évnyi progresszió után invazív laphámrák alakul ki. Jelenleg 40 anogenitális típus ismert, közülük 15 tekinthető onkogenetikusnak.  A rizikótényezők csökkentésének egyik lehetősége a HPV elleni oltás, amelyet kétszer (az első oltás utáni 2. és 6. hónapban) meg kell ismételni. A legszélesebb vakcinációt a négy típus (6; 11; 16; 18) ellen kifejlesztett oltóanyag biztosítja. Az eddigi eredmények szerint jelentősen csökkent a perzisztáló fertőzések aránya. Az oltóanyag hatására termelődő ellenanyag mennyisége annál nagyobb, minél fiatalabb korban történt a vakcináció. Egyelőre nem tudjuk, hogy mennyi időre jelent védettséget, és még arra sincsenek adatok, hogy csökken-e az invazív méhnyakrák gyakorisága az oltottak körében.  Nagyszámú beteg véletlen besorolásos, több centrumra kiterjedő vizsgálata alapján a cervix carcinoma kemoirradiációs kezelése szignifikánsan jobb eredményű, mint önmagában a sugárterápia. Több citosztatikumot is kipróbálva, a platina alapú szerek adása javasolt a sugárterápia mellé, heti 40 mg/m2 adagban. Ebben az esetben figyelhető meg a legmagasabb antitumor-aktivitás, legkevesebb a mellékhatás és elfogadható a tolerancia a sugárterápiával együtt alkalmazva. A hazai bevezetésnek jelenleg elsősorban finanszírozási akadálya van.  A kezelés után kiújuló méhnyakrák problémája összefügg az előzetes sugárkezeléssel, és a kemoterápia hatásosságátcsökkentő tényezőkkel, így az életben maradt, rezisztens daganatklónokkal vagy a sugárkezelés utáni fibrózissal, ami miatt a gyógyszer korlátozottan jut el a daganathoz. A csontvelő vérképző kapacitásának csökkenése és a vesefunkció beszűkülése ugyancsak kedvezőtlenül befolyásolja az eredményt. A leghatásosabb terápiának a platina plusz 5FU-kezelés bizonyult (eredményessége 43–87, recidívaaránya 1–27 százalék).  A sebészi eltávolítás továbbra is elsődleges a petefészekrák ellátásában, de az optimális műtét definíciója változó. A jelenlegi meghatározás szerint optimálisnak tekinthető a műtét, ha nem marad vissza látható daganat, ugyanakkor nem egyértelmű, hogy ehhez hozzátartozik- e valamennyi hasi nyirokcsomó eltávolítása, vagy elegendő-e a tapinthatóaké. A komplett lymhadenectomia esetén hosszabb a progressziómentes idő (plusz hét hónap), ugyanakkor nincs különbség a túlélésben. A műtéti idő viszont hosszabb, gyakoribbak a szövődmények és nagyobb a vérveszteség. Mindezeket figyelembe véve a komplett lymphadenectomia rutinszerű elvégzésének javallata több mint kérdéses. Még az első pillanatban optimálisnak tartott műtét és posztoperatív kemoterápia után is gyakori a daganat kiújulása, ezért igen változatos okok – recidiváló vagy perzisztáló tumor, kemoterápia melletti progresszió, kemoterápia végén nem progrediáló, de perzisztáló daganat, kemoterápiára jól reagáló kis reziduális tumor – miatt kerül sor ismételt műtétre.  Külön kategóriát képvisel a diagnosztikus „second look” műtét, a másodlagos debulking és az egyéb palliatív – például bélelzáródás miatt sorra kerülő – műtétek. Az eltérő bevonási feltételek miatt a vizsgálatok eredményei értékelhetetlenek.  Jelenleg nincsenek I. vagy II. szintű bizonyítékok a kiújuló ováriumtumorok citoreduktív ellátásáról, ezért egyértelmű kritériumok alapján megtervezett klinikai vizsgálatokra várunk.  A petefészekrákban az 1950 óta alkalmazott kezelési módszer vélt előnyei közé tartozik, hogy a hatóanyag nagy koncentrációban hatol be a kis daganatokba is, a lassú felszívódás miatt tovább marad a hatás helyén, kevesebb a szisztémás mellékhatás, a kezelés jobban tolerálható. Az eddigi vizsgálatok szerint első vonalbeli kezelésként nem helyettesítheti a szisztémás kemoterápiát. A javasolt platina alapú szer adagja 100 mg/m2, amely kiegészíthető taxánnal. Tisztázni kell, hogy milyen katétert alkalmazzunk hozzá, az mennyi ideig tartható a hasüregben és hogy milyen időtartamú legyen a kezelés. A többi gyógyszer hatékonysága ugyancsak tisztázandó probléma.  A petefészekrákok esetében is kiterjedt vizsgálatok folynak a citosztatikus vagy biológiai szerekkel. A Gynecologic Oncology Group angiogenezist gátló bevacizumabbal végzett vizsgálatának eredményei szerint előzetesen már kezelt betegeknél a háromhetente, vénásan adott 15 mg CR-PR aránya (komplett és részleges válasz) 17,7 százalék, a stabil betegség aránya 54,8 százalékos. További VEGF (vascular epidermal growth factor) receptorkináz-gátlókkal folynak klinikai vizsgálatok.  Az eddigi vizsgálatok szerint az epidermális ováriumtumorok 35–70 százalékánál áll fenn az epidermális növekedési faktor fokozott pressziója. Vizsgálják a gefitinib, az erlotinib, a cetuximab és a matuzinab hatásosságát. Az eddigi adatok szerint a betegség stabilizációjában lehet szerepük.  Az utóbbi néhány évben fordult a figyelem a daganatok kezelésében az apoptózis befolyásolása felé, központban az apoptózis elleni proteinekkel. Ezek blokkolják a kaszpázaktivitást és megelőzik a sejthalált.A molekuláris diagnosztika és terápia kérdései Az ESMO idei kongresszusának színvonalára jellemző, hogy a kifejezetten kellemes idő és Isztambul varázsa ellenére nem egyszer telt házat vonzottak a minden igényt kielégítő konferenciaközpont termei. Számomra elsősorban a molekuláris diagnosztika és terápia kérdéseit taglaló alkalmak voltak érdekesek. Azt ma már kevesen vonják kétségbe, hogy a daganatokat genetikai és epigenetikai hibák okozzák. Ennek elfogadása vezetett azokhoz a vizsgálatokhoz, amelyek adott daganat genetikai térképét felhasználva próbáltak akár a morfológiaitól is eltérő osztályozást alkotni (pl. emlőrák esetében), vagy megjósolni a betegség prognózisát, vagy éppen a terápiára adott választ. A DNS-microarray vizsgálatok értékéről igen nagy viták folynak, amelynek alapját főleg módszertani kérdések és az értékelés bizonytalansága jelentette. A pró és kontra érvek talán még egyforma súlyúak, az elmozdulást a standardizáció megoldása jelentheti. Számos olyan genetikai „ujjlenyomatot” közöltek, amelyeknek prognosztikai értéket tulajdonítanak. Ilyen például a 70 gént tartalmazó ujjlenyomat, azaz 70 gén változását kimutató teszt (Amsterdam 70- gene prognostic signature), amelynek klinikai jelentőségét a TRANSBIG konzorcium által elindított MINDACT (Microarray for Node-negative Disease Avoids Chemotherapy) vizsgálat szeretné tisztázni. Remélik, hogy ez a vizsgálat választ ad arra a kérdésre, hogy a nyirokcsomóáttét nélküli, premenopauzában levő emlőrákos betegek közül kit kell és kit nem kell kemoterápiával kezelni. Ebben a csoportban ugyanis feltehetően igen sok betegnél felesleges a kemoterápia (egyes adatok szerint a betegek 30–40 százaléka túlkezelt!), és az is, hogy az eddigiek szerint ez a 70-gén-panel legalább olyan jól felméri a rizikót a távoli metasztázis megjelenése és a túlélés szempontjából, mint a Nothinghami Prognosztikai Index vagy a St. Galleni ajánlások. A tradicionális kemoterápia mellett egyre nagyobb teret kapnak a molekuláris célpontok ellen ható gyógyszerek. A fő támadáspont továbbra is az EGFR (epidermal growth factor receptor) és a VEGFR (vascular epidermal growth factor receptor), de a jelátviteli utak szinte minden tagját megcélozza valamilyen fejlesztés. A klinikai vizsgálatok a már törzskönyvezett protokollokon túl több irányban zajlanak. Az egyiknél a célgyógyszert olyan daganattípusok ellen próbálják ki, amelyek eddig nem szerepeltek a protokollokban (az elvi rajtengedélyt a célpont kimutatása adja), a másiknál, elsősorban a várható, újabb génhibák okozta rezisztencia miatt olyan szereket fejlesztenek, amelyek egyszerre több célpontot támadhatnak. Egyre több vizsgálat számol be a tradicionális és a célgyógyszerek kombinációjáról. Ilyen például az Erbitux és az irinotecan kombinálása, sőt, ehhez még bevacizumabot is adtak, amely a progreszszióig eltelt időt 2,3 hónappal nyújtotta meg (5 hónap a 7,3-del szemben). Utóbbi igen szerény eredménynek tűnik, de „agyonkezelt” metasztatikus vastagbélrákban szenvedő betegekről van szó. Igaz, a költségeket sem lehet elfelejteni, de a költség–haszon arány kérdései még alig kerültek terítékre. A kombinációra adott válaszok a sebészek szerint megnövelhetik pl. a májmetasztázisok reszekálhatóságának esélyét (és így a túlélést is). A célzott terápia egyik kulcskérdése, hogy ezeket a gyógyszereket inkább a betegség kezdetén, semmint a végső fázisban kellene adni, hiszen utóbbiban a szelekció és a rezisztencia esélye sokkal nagyobb. Ez azt is jelenti, hogy a gyógyszerkipróbálás stratégiáját meg kellene változtatni, hiszen elsősorban nem tumortípust, hanem molekuláris célpontot kellene választani. Továbbra is problémát jelent az életminőséget alaposan rontani képes, a kemoterápia alatt kialakuló anémia, amelynek kezelésével több prezentáció is foglalkozott. Két ausztrál munkacsoport elvégezte az epoetin-alfa 40 000 nemzetközi egységet tartalmazó, heti egyszeri adagolású kiszerelési formájával – amelyet az Európai Unió 15 tagországában 2006 áprilisában törzskönyveztek – folytatott vizsgálatok egy-egy metaanalízisét. Az elsőben három vizsgálat 2000 emlőrákos betege kapta a gyógyszert 12 vagy 24 héten át. A kezelést jól tolerálták és a kemoterápia hatását is kedvezően befolyásolta. A másik metaanalízis hat vizsgálatának alanyai (4300 beteg) különféle típusú daganatos betegségekben szenvedtek. A kezelés a tumortípustól függetlenül hatékonynak bizonyult: négy hét alatt szignifikánsan, 1 g/dl-rel, 12 hét alatt pedig 2 g/dl-rel növelte a hemoglobinszintet, az életminőség pedig ezzel párhuzamosan javult. Mint a gyártó hazai képviselőjétől megtudtuk, a heti egyszeri adagolású forma magyarországi törzskönyvezése is folyamatban van. Nehéz a sok érdekes téma közül továbbiakat kiemelni. Remek előadás hangzott el a proteomika alkalmazhatóságáról, az elmaradottabb országok tennivalóiról és végig fókuszban maradt az európai klinikai onkológusok képzésének fontossága, a „klinikai onkológia” önálló főspecialitássá való kiemelése. Fontosságát a daganatos betegségek hordereje, a diagnosztika és terápia sokszor korlátozott eredményessége is alátámasztja – részben a minőségi munka, részben az utánpótlás biztosítása miatt.Dr.Kopper László