Rózsák tövisek nélkül – az új orális antikoagulánsokról

Jól ismert, hogy a pitvarfibrilláció a leggyakoribb aritmia, amely fokozza az embóliás eredetű stroke kockázatát, illetve a sinus ritmussal élőkhöz képest fokozza a mortalitást is. Több évtizedig a K-vitamin antagonisták (KVA) játszották a vezető szerepet az artériás és a vénás tromboembóliák megelőzésében. A KVA-k amellett, hogy hatásos védelmet biztosítanak a tromboembóliás szövődményekkel szemben, számos hátránnyal is rendelkeznek. Ezek közé tartozik, hogy igen szűk a terápiás tartományuk, gyakori ellenőrzést igényelnek, amely magában foglalja a dózis sűrű változtatását is. A KVA alkalmazásának másik problémája a warfarin hatásának lassú kialakulása (az acenocoumarol antikoaguláns hatása gyorsabban jön létre), illetve az, hogy a hatásos adagok betegen belüli nagyfokú változatosságot mutatnak, amelynek fő oka a táplálék K-vitamin tartalma, de hatással van erre a májfunkció, az alkoholfogyasztás és más gyógyszerek együttes alkalmazása is. Mindezek miatt nem egyértelmű a dózis-hatás-összefüggés KVA-terápia alatt, továbbá az antikoaguláns kezelés során a beteg INR értéke akár a kezelés idejének 40-50 %-ban is a terápiás tartományon kívül eshet. Ennek veszélye egyrészt a klinikai események (stroke) megelőzésének elmaradása, másrészt a túladagolással összefüggő vérzéses (haemorrhagiás stroke) szövődmények (1, 2) kockázatának növekedése. Mindezek mellett nem kevésbé fontos, hogy PF-ban az indokolt KVA-terápia sok esetben elmarad az adagolási nehézségek és a mellékhatásoktól való félelem miatt. Samsa és mtsai vizsgálatai szerint (3) a PF-betegek csak mintegy 35 %-a kapta meg az egyébként indikált KVA-terápiát.

2013. decemberben jelent meg a Lancet-ben egy nagy meta-analízis az új orális antikoagulánsok hatásosságával és biztonságosságával kapcsolatban (4), a warfarinnal összehasonlítva. A meta-analízisben 71.683 olyan beteg adatait használták fel, akik részt vettek a RE-LY, a ROCKET AF, az ARISTOTELE és az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatokban. E vizsgálatokban pitvarfibrilláló betegek vettek részt, és új orális antikoagulánsokat vagy warfarint kaptak. A vizsgálatok főbb végpontjai a stroke és a szisztémás embóliás események, az iszkémiás stroke, a vérzéses stroke, az összhalálozás, a szívizom-infarktus, a major vérzések, az intrakraniális és a gasztrointesztinális vérzések voltak. A meta-analízis során alcsoport-elemzéseket is végeztek, amelyben azt értékelték, hogy az egyes klinikai vizsgálatokban a betegek jellemzői közötti különbségek hatással lehettek-e a különböző végpontokra. A dabigatran és az edoxaban esetében két-két dózissal végezték a vizsgálatokat, azonban a meta-analízisbe a magasabb dózissal kezelt betegeket vették be (a dabigatran esetében 2x150 mg, míg az edoxabannál napi 1x60 mg), de mindezek mellett a kisebb dózisok felhasználásával is elvégeztek egy alcsoport-analízist.

A meta-analízisbe bevont vizsgálatokban 42.411 beteg szedett új orális antikoagulánsokat, míg 29.272 warfarint kapott. A betegek átlagos életkora, a férfi-nő-arány hasonlónak bizonyult. Ezzel szemben a betegek stroke-kockázata (CHADS₂) szignifikánsan különbözött az egyes vizsgálatokban, mivel a legmagasabb (3,46) a ROCKET AF vizsgálatban volt, ahol a betegek 44%-a 75 évnél idősebb, 55%-a előzetesen stroke/TIA-n esett át, míg 63%-uk szívelégtelenségben szenvedett. Emellett a betegek 90%-a hipertóniás volt, míg 40%-a cukorbetegségben szenvedett.

A meta-analízisben vizsgált tanulmányokban a követési idő 1,8-2,8 évig terjedt, és a betegek INR-értéke a vizsgált időszak átlagosan 58-68%-ban volt terápiás tartományban. Az elemzésbe a nagy dózisú csoportok adatait bevonva azt találták, hogy - a warfarinhoz képest - az új antikoagulánsok szignifikánsan (p<0,0001), 19%-kal csökkentették a stroke és a szisztémás embolizáció összevont végpontját. E kedvező eredmények hátterében lényegében a haemorrhagiás stroke gyakoriságának 51%-os csökkenése állt (p<0,0001). Mindezek mellett kiemelendő, hogy az új antikoagulánsok szignifikánsan (p=0,0003), 10%-kal csökkentették az összmortalitást is. Az iszkémiás stroke és a szívizom-infarktus gyakoriságát a warfarinhoz hasonlóan csökkentették. A major vérzéseket megnézve azt az eredményt kapták, hogy a nagyobb adagokat tartalmazó új orális antikoagulánsok - a warfarinhoz képest - nem fokozták a major vérzések kockázatát, sőt (nem szignifikánsan) 14%-kal csökkentették azt. Az új antikoagulánsok esetében az intrakraniális vérzések (haemorrhagiás stroke, subdurális, epidurális és subarachniodeális vérzés) kockázatának csökkenése is jelentősnek bizonyult (-52%, p<0,0001). Ezzel szemben az új antikoagulánsok esetében fokozott volt a gasztrointesztinális vérzések kockázata.

Az új antikoagulánsok esetében a stroke vagy a szisztémás embolizációval járó események kockázata a warfarinhoz képest mindegyik alcsoportban kedvezőbbnek bizonyult. A biztonságosságot elemezve azt találták, hogy a major vérzések szempontjából - egy kivétellel - mindegyik alcsoportban kedvezőbbnek bizonyultak az új antikoagulánsok.

Az alacsonyabb dózisokat tartalmazó analízisben azt találták, hogy a stroke-ot és a szisztémás embolizációs eseményeket tartalmazó összevont végpont nem különbözött a warfarinhoz képest. A stroke típusai szerinti differenciálás alapján az iszkémiás stroke gyakoribb volt, mint a warfarint szedőkben, ezzel együtt ugyanakkor a haemorrhagiás stroke gyakoriságának kifejezett csökkenése jelentkezett. Alacsonyabb adagban az új antikoagulánsok – a warfarinéhoz képest tapasztalt – összmortalitást csökkentő hatása nem veszett el. Ebben a csoportban a szívizom-infarktus gyakrabban jelentkezett a warfarinnal összehasonlítva. Az alacsonyabb dózissal együtt járt az intrakraniális vérzések szignifikáns csökkenése, a major vérzések esetében is kedvezőbbek (bár nem szignifikánsan) voltak a kisebb dózisú csoport eredményei.

Amennyiben a más hatásmechanizmusú dabigatrant kivették az elemzésből és a Xa faktor-gátlók adatait önállóan vizsgálták, akkor az eredmények az összevont végpont, illetve a major vérzések szempontjából megegyeztek a fő analízis eredményeivel. Amennyiben a kis és a nagyobb dózissal végzett vizsgálatokat is belevették az elemzésbe, azt találták, hogy kifejezettebben csökkent a stroke és a szisztémás embolizációval járó események összevont végpontjának a kockázata és ráadásul mindezt - a warfarinnal összehasonlítva -kevesebb vérzéssel járó esemény kísérte.

A meta-analízis eredményei igazolták, hogy az új antikoagulánsok biztonságossági szempontból is kedvezőek, mivel az antikoaguláns terápia egy gyakran fatális szövődménye, az intrakraniális vérzések gyakorisága mintegy felével csökkent a warfarinhoz képest. Ehhez képest az iszkémiás stroke prevenciója szempontjából hatásuk megegyezett a warfarinéval, míg a placebóhoz képest mintegy kétharmad arányban csökkentik ennek kockázatát. Összegségében megállapították, hogy biztonságossági szempontból kedvezőek az új orális antikoagulánsok, bár a gasztrointesztinális vérzés kockázatát növelik. Kiemelkedő eredményük viszont, hogy a warfarinhoz képest csökkentik az antikoagulált betegek összmortalitását.

A hazánkban elérhető új antikoagulánsok (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) gyorsan felszívódnak a béltraktusból. Kiválasztásukban a dabigatran esetében a vese játssza a fő szerepet, míg a rivaroxaban esetében a vese mintegy 33%-ban, addig az apixaban esetében 27%-ban vesz részt az eliminációban. Pitvarfibrilláló betegek stroke-prevenciójában a dabigatrant és az apixabant naponta kétszer, míg a rivaroxabant naponta egyszer kell adagolni. Vénás tromboembóliák akut és tartós kezelésében jelenleg csak a rivaroxaban indikált, az első három hétben naponta kétszer, majd azt követően naponta egyszer adagolva.

Gyakran felmerül a kérdés, hogy hogyan lehet semlegesíteni az új orális antikoagulánsok hatását kritikus helyzetekben. Kis fokú vérzés esetén megfontolandó a terápia felfüggesztése, vagy a következő adag beadásának a késleltetése (5). Mérsékelt-súlyos vérzés során tünetorientált, szupportív terápiára van szükség, aktív szén is adható, amennyiben a gyógyszerbevétel ideje óta nem telt el sok idő. Nagyon súlyos vérzés során aktivált rekombináns VII faktor (rFVIIa) vagy prothrombin komplex koncentrátum adása jön szóba, és dabigatran esetében a hemodialízis is segíthet. Vérzés során elsődleges a vérzésforrás felderítése és a vérzés megszüntetése. Az antikoaguláns hatás megítélésére ezen kívül rendelkezésre állnak bizonyos laboratóriumi tesztek. A dabigatran esetében az ecarin alvadási idő és a trombin-idő lehet hasznos, amelyek a trombingátlás mértékére utalnak, emellett az aktivált részleges tromboplasztin idő (aPTT) szintén használatos (különösképpen akut helyzetekben). A rivaroxaban a protrombin (PT) időt nyújtja meg, és az antikoaguláns hatás durva becslését teszi lehetővé. Az orális Xa faktor inhibitorok esetében az anti-Xa teszt hasznosabb lehet az antikoaguláns hatás becslésére.

Jelenleg csak a frakcionálatlan heparinok (protamin-szulfát) és a KVA-k (K-vitamin) rendelkeznek specifikus antidotummal. Az utóbbi esetben még az iv. adagolt K-vitamin is csak lassan semlegesíti az antikoaguláns hatást (hiszen új, K-vitamin-dependens alvadási faktorok szintézisére is szükség van), ezért súlyos vérzés esetén friss fagyasztott plazma vagy alvadási faktorkoncentrátum (protrombinkomplex-koncentrátum) formájában kell pótolni az alvadási faktorokat. Az új orális antikoagulánsok rövid fél-életideje vérzés vagy akut műtét esetén a KVA-kal ellentétben kifejezetten előnyös lehet. Jelenleg az új orális antikoagulánsok mindkét típusa esetében fejlesztik a specifikus antidotumokat. Az Xa-faktor ellenes szerek specifikus antidotumával jelenleg fázis II vizsgálatok pozitív eredményei állnak rendelkezésre.

Az antikoaguláns terápia során alapvető fontosságú a betegadherencia is. A FRACTAL Registry adatai szerint a KVA-kezelés elindítása után 30 hónappal a stroke-prevencióban részesülő pitvarfibrilláló betegek már csak harmada volt antikoaguláns terápián (6). A rossz adherencia fokozza a szövődmények kialakulásának kockázatát, illetve ezek mortalitását. Az új orális antikoagulánsok esetében is alapvető a kiváló betegadherencia, mivel e készítmények relatíve rövid fél-életideje miatt akár már egy adag kihagyása is csökkentheti az antikoaguláns terápia védő hatását. Jelentős előnyük ugyanakkor, hogy alkalmazásuk során nem szükséges a dózis titrálása, illetve a terápiás tartomány tartása a rendszeres vérvételekkel. 

Az ESC 2012-es, a pitvarfibrilláció kezelésére kiadott legújabb ajánlásában (5) egyértelműen kijelölte az új orális antikoagulánsok helyét a pitvarfibrilláció kezelésében. Ezek szerint, amennyiben orális antikoaguláns kezelésre van szükség, akkor a KVA mellett egyenrangú terápiás lehetőségként jelölték meg ezeket (I. A ajánlási szint). 

IRODALOM

1. Matchar DB, Samsa GP, Cohen SJ, et al. Improving the quality of anticoagulation of patients with atrial fibrillation in managed care organizations: results of the managing anticoagulation services trial. Am J Med 2002;113:42–51.
2. Lip GY, Edwards SJ. Stroke prevention with aspirin, warfarin and ximelagatran in patients with non-valvular atrial fibrillation: A systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2006;118:321-33.
3. Samsa GP, Matchar DB, Goldstein LB, et al. Quality of anticoagulation management among patients with atrial fibrillation: results of a review of medical records from 2 communities. Arch Intern Med 2000;160:967-73.
4. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. The Lancet. 2013;doi:10.1016/S0140-6736(13)62343-0.
5. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al.; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012;33:2719-2747.
6. Reynolds MR, Shah J, Essebag V, et al. Patterns and predictors of warfarin use in patients with new-onset atrial fibrillation from the FRACTAL Registry. Am J Cardiol 2006;97:538-543.