Gyógyítás
RE-LY vizsgálat: áttörés a stroke másodlagos prevenciójában?
2009. november 07. 11:06
.jpg)
A stroke népbetegség Magyarországon, évente 45–50 ezer új esettel számolhatunk, ezek 15–20%-a kardiogén stroke. A stroke vezet leggyakrabban tartós rokkantsághoz, ezért óriási a társadalmi teher.
A stroke évében (és később is) háromszor annyit fordít a kormányzat a stroke-kal kapcsolatos egészségügyi kiadásokra, mint a szívinfarktusra. Számos vizsgálat igazolta a pitvarfibrilláció hatásos kezelésének eredményességét a stroke megelőzésében, különösen a másodlagos prevencióban. A vérlemezkegátlók és az antikoagulánsok összehasonlításából egyértelműen az derült ki, hogy az antikoagulálás hatékonyabb, mint a vérlemezkegátlás, s az INR-értéket a legtöbb esetben 2 és 3 közé kell beállítani. Ennél kisebb INR értéknél nincs megfelelő védőhatás; 3 vagy 4 fölött pedig megnő az emésztőszervi és központi idegrendszeri vérzés veszélye.
Az elmúlt időszak egyik új vívmánya a CHDS2 skála bevezetése. Ennek segítségével a pitvarfibrillálók kockázatbecslését lehet elvégezni (a pangásos szívelégtelenség [C] 1, a hypertonia [H] 1, a 75 év fölötti kor [A] 1, a diabetes [D] 1 és a lezajlott stroke vagy TIA 2 pontot ér). A CHDS2 skálán legalább 2 pontot kapott betegeket antikoagulálni kell. Ez a skála is egyértelműen jelzi, hogy a stroke-ot szenvedett és a másodlagos prevenció stádiumában levő betegek döntő többsége számára az antikoagulálás a választandó beavatkozás, de a stroke-ot még nem szenvedett pitvarfibrilláló betegek is szinte mind antikoagulálásra szorulnak.
.jpg)
A tényleges alvadásgátló kezelésre azonban csak a betegek egy része alkalmas. Időskorban gyakori a demencia, az elesések sem ritkák, és az INR ellenőrzése sokszor elmarad, étrendi kihágások, a beteg nem megfelelő együttműködése növelhetik az antikoaguláns-kezelés veszélyét. Az antikoagulánsok hatását befolyásoló élelmiszerek különösen megnehezítik a szövődmények számának csökkentését. A stroke-kal foglalkozó neurológusok és kardiológusok régi törekvése, hogy olyan antikoagulánst fejlesszenek ki, amely kiiktatja az INR-ellenőrzést és kevesebb vérzéses szövődménnyel jár. Ezért fordult a figyelem már évekkel ezelőtt a direkt trombingátlók felé. A New England Journal of Medicine 2009. évi 361. kötetének 1139–1151. oldalán megjelent cikk ezen a területen jelent áttörést. A cikk az orálisan szedhető direkt trombingátló dabigatran vizsgálatának eredményeit foglalja össze. A vizsgálat alapkérdése az volt, hogy napi 110 mg, illetve napi 150 mg dabigatran pitvarfbrilláció és nagy stroke-kockázat esetén hasonlóan hatásos-e, mint az igazított dózisú warfarin.
A RE-LY vizsgálat (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulationt therapY) prospektív, több mint 18 ezer beteget magába foglaló, multicentrikus, kettős vak, 2 évig tartó vizsgálat volt; a Boehringer Ingelheim cég szponzorálta, és 44 ország 951 központja vett benne részt. Olyan pitvarfibrilláló betegeket válogattak be, akiknek volt már stroke-juk vagy TIA-juk, és a bal kamrai ejekciós frakciójuk 40%-nál kisebb volt. A betegek egy része elmúlt 75 éves, másik részük a 65–74 éves korcsoportba tartozott, de őket több kockázati tényező is terhelte, például diabetes, magas vérnyomás vagy coronaria-betegség. A súlyos billentyűbetegségben szenvedőket, a 2 héten belül stroke-ot vagy fél éven belül nagyon súlyos stroke-ot elszenvedőket kizárták a vizsgálatból. Ugyancsak kizárási kritérium volt a nagyon nagy vérzési kockázat, a 30 ml/percnél kisebb kreatinin-clearence és a májbetegség.
A dabigatrant naponta 2×110 vagy 2×150 mg-os dózisban kapták a betegek, a warfarint pedig 1, 3 vagy 5 mg-os tablettákban, az INR-t havonkénti ellenőrzéssel 2 és 3 között tartva. Vérlemezkegátlót is kaphattak a betegek, de az acetil-szalicilsav adagjának napi 100 mg alatt kellett lennie. A betegeket gyakori ellenőrzés mellett 2 évig követték. A véletlen besorolást követően a betegeket kéthetente, majd egy, illetve háromhavonta ellenőrizték az első évben, és minden negyedik hónapban a vizsgálat végéig. A májfunkciót havonta ellenőrizték, de miután a több mint 6000 beteg követése során fél év alatt nem találtak lényeges eltérést, a vizsgálatot felügyelő bizottság azt javasolta, hogy ritkítsák a májfunkció ellenőrzését.
Az elsődleges kimeneteli végpont a stroke vagy szisztémás embolizáció volt, a beavatkozás biztonságosságát pedig a nagyobb vérzések számával ellenőrizték. A másodlagos kimeneteli szempontok: stroke, szisztémás embólia, halál. Egyéb kimeneteli paraméterek: szívinfarktus, tüdőembólia, TIA, kórházi kezelés.
A nettó klinikai előnyt a stroke, a szisztémás embólia, a tüdőembólia, a szívinfarktus, a halálozás és a nagyobb vérzések összességével értékelték. Szisztémás embóliának minősítették, ha valamelyik végtag vagy szerv akut érelzáródása következett be, amit képalkotó vizsgálattal, sebészi beavatkozással vagy boncolással igazoltak. Az elsődleges vagy másodlagos kimeneteli eseményeket két független vizsgáló véleményezte.
Összesen 18 113 beteget vettek be a tanulmányba 2 év alatt. Az átlagéletkor 71 év volt, 64%-uk volt férfi, az átlagos CHDS2-érték 2,1. A 2×110 mg, illetve 2×150 mg dabigatrant szedő betegek csoportjában 182, illetve 134 stroke vagy szisztémás embolizáció történt (1,53%, illetve 1,11% évente). E betegek száma 199 volt a warfarin-csoportban (1,69%/év). A dabigatran mindkét dózisban legalább egyenértékűnek (non-inferior) bizonyult a warfarinnal (p<0,001), 2×150 mg-os dózisban pedig a vizsgált gyógyszer jobb volt, mint a warfarin (relatív kockázat: 0,66; p<0,001); a 110 mg-os dózis előnye a warfarinnal szemben nem volt szignifikáns.
A vérzéses stroke gyakorisága évi 0,38% volt a warfarin-csoportban és évi 0,12%, illetve 0,10% napi 110 mg, illetve 150 mg dabigatran szedése mellett (relatív kockázat: 0,31, illetve 0,26, a különbség a warfarinnal szemben szignifikáns). A bármilyen eredetű halálozás évi 4,13% volt a warfarinnal, 3,75% a 110 mg dabigatrannal és 3,64% a 150 mg dabigatrannal kezelt betegek között, ezek a különbségek nem voltak szignifikánsak. Szívinfarktus évi 0,53%-os (warfarin), 0,72%-os (110 mg dabigatran), illetve 0,74%-os gyakorisággal (150 mg dabigatran) lépett fel, az utóbbi gyakoriság szignifikánsan meghaladta a warfarin-csoportét (p<0,048).
A vérzések aránya a warfarin-csoportban évi 3,36% volt; évente 2,71%-ban következett be vérzés a 110 mg-os adaggal kezelt és 3,11%-ban a 150 mg-os adaggal kezelt csoportban (csak az előbbi adat különbözik szignifikánsan a kontrollcsoportétól). Az életet fenyegető vérzések (warfarin: 1,8% vs. 1,22, illetve 1,45%), az intrakraniális vérzések (1,74% vs. 0,23, illetve 0,30%) végül a nagyobb vagy kisebb vérzések aránya (18,2% vs. 14,6, illetve 16,4%) szignifikánsan jobb volt a dabigatran-csoportokban, mint warfarin szedése mellett. A gasztrointesztinális vérzések aránya a 150 mg dabigatrant szedők között nagyobb volt, mint a warfarin-csoportban. A nettó klinikai előnyt tekintve, a nagyobb vaszkuláris események, nagyobb vérzések és halálesetek együttes gyakorisága évi 7,64% volt a warfarint, 7,09% a 110 mg dabigatrant és 6,91% a 150 mg dabigatrant szedő csoportban (ez utóbbi érték szignifikánsan különbözött a warfarin-csoportétól).
Ha a 110 mg dabigatrant szedő csoportot a 150 mg-ot szedő csoporttal hasonlítjuk össze, akkor a nagyobb dózis hatásosabb volt a stroke vagy a szisztémás embolizáció kockázatának csökkentésében (p=0,005). Ezt a különbséget leginkább az ischaemiás vagy nem besorolható stroke gyakoriságának csökkenése okozta, a vérzéses stroke gyakoriságát kevéssé befolyásolta a dabigatran dózisa. Hangsúlyozni kell, hogy a 150 mg-os dózissal kezelt csoportban a szívinfarktus fokozott kockázatát észlelték. A nettó klinikai előny majdnem ugyanakkora volt a két dózis mellett.
A dabigatran egyetlen érdemleges mellékhatása az úgynevezett diszpepsziás jelenség gyakoribbá válása volt. A diszpepszia gyakorisága a warfarin-csoportban csak 5,8%, a dabigatran-csoportokban 11,8%, illetve 11,3% volt. A szérum aszpartát-aminotranszferáz- vagy alanin-aminotranszferáz-szintjének legalább háromszoros emelkedése nem volt gyakoribb a dabigatran-csoportokban, mint a warfarint szedők között.
A warfarin nagy hátránya és a per os antikoaguláns-kezelés egyik nagy veszélye az intracranialis vérzés fokozott (az acetil-szalicilsav-kezeléshez képest kétszeres) kockázata. A vizsgálat egyik legnagyobb eredménye, hogy mindkét dabigatran-csoportban csupán az egyharmada volt e rettegett szövődmény gyakorisága a warfarin-csoportban talált vérzéses stroke aránynak, anélkül, hogy csökkent volna az ischemiás stroke-kal kapcsolatos védő hatás. El kell ismerni, hogy a nagyobb vérzések aránya a vizsgálat warfarin-ágán nagyobb volt, mint néhány más vizsgálatban.
A gasztrointeszteniális vérzések viszonylag nagy aránya, amit a nagyobb dózisú dabigatran-kezelés mellett tapasztaltak, talán összefügg a dabigatran vivőkapszulájának savasságával, amire a hatóanyag jó felszívódásához van szükség. Ez a savasság magyarázhatja a diszpepsziás tünetek nagyobb gyakoriságát a dabigatran-csoportban. Mivel a dabigatrant naponta kétszer kell adni, felezési ideje pedig 12–16 óra, adagolása kedvezőbb, mint a nehezebben kontrollálható warfariné.
A warfarin sokkal szélesebb támadási ponttal gátolja az alvadási láncot, mint a dabigatran, amely csak a trombint gátolja. A vizsgálatból kiemelendő a nettó klinikai előny (a klinikai haszon és veszély különbsége): ez az érték hasonló volt a két dabigatran-dózis esetében. Általánosságban megállapíthatjuk, hogy az ischaemia veszélye a 150 mg-os dózis, a vérzésé pedig a 110 mg-os dózis alkalmazása esetén kisebb. A dózisfüggő hatás felveti a személyre szabott dozírozás lehetőségét.
Ez az első olyan vizsgálat, amely valóban meggyőzheti a klinikust arról, hogy betegei kiszabadulhatnak az INR-ellenőrzés „rabságából”. Felsejlik a gondozási horizonton egy egyszerűbb per os antikoaguláns-kezelés lehetősége, amely a nehezen mozgó, paretikus, kontrollra körülményesen szállítható betegeink számára is a warfarinhoz hasonlóan hatásos, ugyanakkor kevésbé veszélyes kezelési módot jelent. Mivel hazánkban mintegy 200 000, stroke-ot szenvedett beteg él, és közülük legalább 30–40 000 kardiogén stroke-ot szenvedett el, a vizsgálatnak a stroke-on átesett betegek gondozása szempontjából is óriási jelentősége van.
Az elmúlt időszak egyik új vívmánya a CHDS2 skála bevezetése. Ennek segítségével a pitvarfibrillálók kockázatbecslését lehet elvégezni (a pangásos szívelégtelenség [C] 1, a hypertonia [H] 1, a 75 év fölötti kor [A] 1, a diabetes [D] 1 és a lezajlott stroke vagy TIA 2 pontot ér). A CHDS2 skálán legalább 2 pontot kapott betegeket antikoagulálni kell. Ez a skála is egyértelműen jelzi, hogy a stroke-ot szenvedett és a másodlagos prevenció stádiumában levő betegek döntő többsége számára az antikoagulálás a választandó beavatkozás, de a stroke-ot még nem szenvedett pitvarfibrilláló betegek is szinte mind antikoagulálásra szorulnak.
A tényleges alvadásgátló kezelésre azonban csak a betegek egy része alkalmas. Időskorban gyakori a demencia, az elesések sem ritkák, és az INR ellenőrzése sokszor elmarad, étrendi kihágások, a beteg nem megfelelő együttműködése növelhetik az antikoaguláns-kezelés veszélyét. Az antikoagulánsok hatását befolyásoló élelmiszerek különösen megnehezítik a szövődmények számának csökkentését. A stroke-kal foglalkozó neurológusok és kardiológusok régi törekvése, hogy olyan antikoagulánst fejlesszenek ki, amely kiiktatja az INR-ellenőrzést és kevesebb vérzéses szövődménnyel jár. Ezért fordult a figyelem már évekkel ezelőtt a direkt trombingátlók felé. A New England Journal of Medicine 2009. évi 361. kötetének 1139–1151. oldalán megjelent cikk ezen a területen jelent áttörést. A cikk az orálisan szedhető direkt trombingátló dabigatran vizsgálatának eredményeit foglalja össze. A vizsgálat alapkérdése az volt, hogy napi 110 mg, illetve napi 150 mg dabigatran pitvarfbrilláció és nagy stroke-kockázat esetén hasonlóan hatásos-e, mint az igazított dózisú warfarin.
A vizsgálat módszertana
A RE-LY vizsgálat (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulationt therapY) prospektív, több mint 18 ezer beteget magába foglaló, multicentrikus, kettős vak, 2 évig tartó vizsgálat volt; a Boehringer Ingelheim cég szponzorálta, és 44 ország 951 központja vett benne részt. Olyan pitvarfibrilláló betegeket válogattak be, akiknek volt már stroke-juk vagy TIA-juk, és a bal kamrai ejekciós frakciójuk 40%-nál kisebb volt. A betegek egy része elmúlt 75 éves, másik részük a 65–74 éves korcsoportba tartozott, de őket több kockázati tényező is terhelte, például diabetes, magas vérnyomás vagy coronaria-betegség. A súlyos billentyűbetegségben szenvedőket, a 2 héten belül stroke-ot vagy fél éven belül nagyon súlyos stroke-ot elszenvedőket kizárták a vizsgálatból. Ugyancsak kizárási kritérium volt a nagyon nagy vérzési kockázat, a 30 ml/percnél kisebb kreatinin-clearence és a májbetegség.
A dabigatrant naponta 2×110 vagy 2×150 mg-os dózisban kapták a betegek, a warfarint pedig 1, 3 vagy 5 mg-os tablettákban, az INR-t havonkénti ellenőrzéssel 2 és 3 között tartva. Vérlemezkegátlót is kaphattak a betegek, de az acetil-szalicilsav adagjának napi 100 mg alatt kellett lennie. A betegeket gyakori ellenőrzés mellett 2 évig követték. A véletlen besorolást követően a betegeket kéthetente, majd egy, illetve háromhavonta ellenőrizték az első évben, és minden negyedik hónapban a vizsgálat végéig. A májfunkciót havonta ellenőrizték, de miután a több mint 6000 beteg követése során fél év alatt nem találtak lényeges eltérést, a vizsgálatot felügyelő bizottság azt javasolta, hogy ritkítsák a májfunkció ellenőrzését.
Az elsődleges kimeneteli végpont a stroke vagy szisztémás embolizáció volt, a beavatkozás biztonságosságát pedig a nagyobb vérzések számával ellenőrizték. A másodlagos kimeneteli szempontok: stroke, szisztémás embólia, halál. Egyéb kimeneteli paraméterek: szívinfarktus, tüdőembólia, TIA, kórházi kezelés.
A nettó klinikai előnyt a stroke, a szisztémás embólia, a tüdőembólia, a szívinfarktus, a halálozás és a nagyobb vérzések összességével értékelték. Szisztémás embóliának minősítették, ha valamelyik végtag vagy szerv akut érelzáródása következett be, amit képalkotó vizsgálattal, sebészi beavatkozással vagy boncolással igazoltak. Az elsődleges vagy másodlagos kimeneteli eseményeket két független vizsgáló véleményezte.
Eredmények
Összesen 18 113 beteget vettek be a tanulmányba 2 év alatt. Az átlagéletkor 71 év volt, 64%-uk volt férfi, az átlagos CHDS2-érték 2,1. A 2×110 mg, illetve 2×150 mg dabigatrant szedő betegek csoportjában 182, illetve 134 stroke vagy szisztémás embolizáció történt (1,53%, illetve 1,11% évente). E betegek száma 199 volt a warfarin-csoportban (1,69%/év). A dabigatran mindkét dózisban legalább egyenértékűnek (non-inferior) bizonyult a warfarinnal (p<0,001), 2×150 mg-os dózisban pedig a vizsgált gyógyszer jobb volt, mint a warfarin (relatív kockázat: 0,66; p<0,001); a 110 mg-os dózis előnye a warfarinnal szemben nem volt szignifikáns.A vérzéses stroke gyakorisága évi 0,38% volt a warfarin-csoportban és évi 0,12%, illetve 0,10% napi 110 mg, illetve 150 mg dabigatran szedése mellett (relatív kockázat: 0,31, illetve 0,26, a különbség a warfarinnal szemben szignifikáns). A bármilyen eredetű halálozás évi 4,13% volt a warfarinnal, 3,75% a 110 mg dabigatrannal és 3,64% a 150 mg dabigatrannal kezelt betegek között, ezek a különbségek nem voltak szignifikánsak. Szívinfarktus évi 0,53%-os (warfarin), 0,72%-os (110 mg dabigatran), illetve 0,74%-os gyakorisággal (150 mg dabigatran) lépett fel, az utóbbi gyakoriság szignifikánsan meghaladta a warfarin-csoportét (p<0,048).
A vérzések aránya a warfarin-csoportban évi 3,36% volt; évente 2,71%-ban következett be vérzés a 110 mg-os adaggal kezelt és 3,11%-ban a 150 mg-os adaggal kezelt csoportban (csak az előbbi adat különbözik szignifikánsan a kontrollcsoportétól). Az életet fenyegető vérzések (warfarin: 1,8% vs. 1,22, illetve 1,45%), az intrakraniális vérzések (1,74% vs. 0,23, illetve 0,30%) végül a nagyobb vagy kisebb vérzések aránya (18,2% vs. 14,6, illetve 16,4%) szignifikánsan jobb volt a dabigatran-csoportokban, mint warfarin szedése mellett. A gasztrointesztinális vérzések aránya a 150 mg dabigatrant szedők között nagyobb volt, mint a warfarin-csoportban. A nettó klinikai előnyt tekintve, a nagyobb vaszkuláris események, nagyobb vérzések és halálesetek együttes gyakorisága évi 7,64% volt a warfarint, 7,09% a 110 mg dabigatrant és 6,91% a 150 mg dabigatrant szedő csoportban (ez utóbbi érték szignifikánsan különbözött a warfarin-csoportétól).
Ha a 110 mg dabigatrant szedő csoportot a 150 mg-ot szedő csoporttal hasonlítjuk össze, akkor a nagyobb dózis hatásosabb volt a stroke vagy a szisztémás embolizáció kockázatának csökkentésében (p=0,005). Ezt a különbséget leginkább az ischaemiás vagy nem besorolható stroke gyakoriságának csökkenése okozta, a vérzéses stroke gyakoriságát kevéssé befolyásolta a dabigatran dózisa. Hangsúlyozni kell, hogy a 150 mg-os dózissal kezelt csoportban a szívinfarktus fokozott kockázatát észlelték. A nettó klinikai előny majdnem ugyanakkora volt a két dózis mellett.
A dabigatran egyetlen érdemleges mellékhatása az úgynevezett diszpepsziás jelenség gyakoribbá válása volt. A diszpepszia gyakorisága a warfarin-csoportban csak 5,8%, a dabigatran-csoportokban 11,8%, illetve 11,3% volt. A szérum aszpartát-aminotranszferáz- vagy alanin-aminotranszferáz-szintjének legalább háromszoros emelkedése nem volt gyakoribb a dabigatran-csoportokban, mint a warfarint szedők között.
A klinikus megjegyzései
A vizsgálat valóban áttörést jelent a stroke-prevencióban – a másodlagos stroke-prevencióban különösen. A warfarin hatásosabbnak bizonyult az acetil-szalicilsavnál és a clopidogrel + acetil-szalicilsav kombinációnál a stroke megelőzésében, de a direkt trombingátlókkal (pl. ximelagatran) az eddigi próbálkozások nem voltak sikeresek, mivel azok hepatotoxikusnak bizonyultak. Ezért ez a vizsgálat fokozott figyelmet fordított a májfunkciókra. Ebben a vizsgálatban a dabigatran nem volt hepatotoxikus.A warfarin nagy hátránya és a per os antikoaguláns-kezelés egyik nagy veszélye az intracranialis vérzés fokozott (az acetil-szalicilsav-kezeléshez képest kétszeres) kockázata. A vizsgálat egyik legnagyobb eredménye, hogy mindkét dabigatran-csoportban csupán az egyharmada volt e rettegett szövődmény gyakorisága a warfarin-csoportban talált vérzéses stroke aránynak, anélkül, hogy csökkent volna az ischemiás stroke-kal kapcsolatos védő hatás. El kell ismerni, hogy a nagyobb vérzések aránya a vizsgálat warfarin-ágán nagyobb volt, mint néhány más vizsgálatban.
A gasztrointeszteniális vérzések viszonylag nagy aránya, amit a nagyobb dózisú dabigatran-kezelés mellett tapasztaltak, talán összefügg a dabigatran vivőkapszulájának savasságával, amire a hatóanyag jó felszívódásához van szükség. Ez a savasság magyarázhatja a diszpepsziás tünetek nagyobb gyakoriságát a dabigatran-csoportban. Mivel a dabigatrant naponta kétszer kell adni, felezési ideje pedig 12–16 óra, adagolása kedvezőbb, mint a nehezebben kontrollálható warfariné.
A warfarin sokkal szélesebb támadási ponttal gátolja az alvadási láncot, mint a dabigatran, amely csak a trombint gátolja. A vizsgálatból kiemelendő a nettó klinikai előny (a klinikai haszon és veszély különbsége): ez az érték hasonló volt a két dabigatran-dózis esetében. Általánosságban megállapíthatjuk, hogy az ischaemia veszélye a 150 mg-os dózis, a vérzésé pedig a 110 mg-os dózis alkalmazása esetén kisebb. A dózisfüggő hatás felveti a személyre szabott dozírozás lehetőségét.
Ez az első olyan vizsgálat, amely valóban meggyőzheti a klinikust arról, hogy betegei kiszabadulhatnak az INR-ellenőrzés „rabságából”. Felsejlik a gondozási horizonton egy egyszerűbb per os antikoaguláns-kezelés lehetősége, amely a nehezen mozgó, paretikus, kontrollra körülményesen szállítható betegeink számára is a warfarinhoz hasonlóan hatásos, ugyanakkor kevésbé veszélyes kezelési módot jelent. Mivel hazánkban mintegy 200 000, stroke-ot szenvedett beteg él, és közülük legalább 30–40 000 kardiogén stroke-ot szenvedett el, a vizsgálatnak a stroke-on átesett betegek gondozása szempontjából is óriási jelentősége van.
Prof. dr. Csiba László, Debreceni Egyetem, OEC, Neurológiai Klinika Debrecen
