Másfél év absztinencia után javul...

Az alkoholfogyasztás évente kb. 2,5 millió ember haláláért tehető felelőssé (1). Számos tényező befolyásolja az alkoholos májbetegség kialakulását, majd pedig a progresszióját a zsírmájtól a cirrhosis végső stádiumáig, köztük az alkoholfogyasztási szokásokon túl döntő jelentőségű az időtartam és a mennyiség, de befolyásolják a társbetegségek, így a diabetes, az elhízás, a metabolikus szindróma és a dohányzás is (2). A női nem is kockázati tényező, hiszen nőkben kisebb mennyiségű alkohol fogyasztása mellett is gyorsabban alakul ki a fibrosis. Ennek fő oka, hogy nőknél a gyomorban mért alkoholdehidrogenáz-aktivitás alacsonyabb, másrészt fokozott a bélpermeabilitás, ami növeli az alkoholfogyasztás utáni endotoxinszintet, és ez agresszívabb oxidatív stresszt eredményez (3).

A zsírmáj még reverzibilis 

2010-ben kb. félmillió ember halt meg alkoholos cirrhosis következtében, ami a cirrhosissal összefüggő halálozás 50%-a, ehhez számolható még 80 000, alkohol eredetű májrákos beteg halála (1). Az alkoholos májártalom a zsírosodással kezdődik, ami minden, rendszeresen alkoholt fogyasztó egyénben kimutatható, de ez még nem okoz panaszt. Az alkoholisták 30–40%-ában alakul ki fibrosis, ami az esetek ötödében progrediál cirrhosisba, és kb. 1–2%-ban alakul ki hepatocellularis carcinoma (HCC) (4). Míg a zsírmáj reverzibilis, addig a további betegségformák már absztinencia esetén is progrediálhatnak. Az alkoholos cirrhosis szövődményei – portalis hypertensio, ascites, spontán bakteriális peritonitis, varixvérzés, hepaticus encephalopathia és hepatorenalis szindróma – az absztinens betegek egyharmadát, az alkoholt továbbra is fogyasztóknak pedig kétharmadát ölik meg öt év alatt. Az alkoholos hepatitis különösen fontos klinikai entitás, mert gyorsan kialakuló májelégtelenséghez vezethet, igen magas mortalitással, ezért fokozott jelentősége van a korai felismerésnek és a szakmai centrumban történő kezelésnek (5).

Az alkoholfogyasztás és -függés felmérése

A kórkép kezelésében döntő jelentőségű a minél korábbi diagnózis, hogy sikerüljön az absztinencia mielőbbi megvalósítása és ezáltal a fibrosisnak és végső soron a cirrhosissal összefüggő HCC-nek a megelőzése.

Az alkoholos májbetegség kórismézéséhez alapvető az alkoholfüggőség kiderítése, ehhez a nyugati világban használatos az AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test) kérdőív (6), ami 10 kérdés-válasz alapján pontoz, viszonylag magas szenzitivitással (1. táblázat). Mérsékelt kockázat véleményezhető 4–8 pont között, 8 pont fölött 92%-os szenzitivitással állapítható meg kóros alkoholfüggőség.

Egy ilyen kérdőív abban is segít, hogy elkülöníthessük a valódi alkoholos májbeteget attól, aki nem alkoholos zsírmájban (NAFLD) vagy nem alkoholos, zsíros májgyulladásban (NASH) szenved.

A diagnosztika eszközei

Fontosak a jól ismert laboratóriumi vizsgálatok, így a deRitis hányados: GOT/GPT>1; a magasabb MCV- (mean corpuscular volume) érték, a magasabb GGT- (gamma-glutamil transzpeptidáz) érték, valamint a magasabb CDT- (carbohydrate deficient transferritin) érték is, bár tudnunk kell, hogy a fenti laboratóriumi paraméterek specifitása és szenzitivitása eltérő, és a CDT kivételével nem kellően magas.

A következő fontos feladat a fibrosis, illetve cirrhosis kórismézése a krónikus alkoholfogyasztóknál is. Bár a májbiopszia a tradicionális aranystandard, kiváltására számos próbálkozás történt a komplikációk lehetősége és az invazivitás miatt. Vannak validált és szabadalmaztatott tesztek (FibroTest, FibrometerA, Hepascore), amelyek különböző paraméterek (bilirubin, protrombinidő, alfa-2-makroglobulin, hialuronsav, GGT, haptoglobin, ApoA1, kor, nem) kombinációi alapján adnak tájékoztatást elfogadható szenzitivitással, illetve számos vizsgálat történt a májkeményedés (liver stiffness) szonoelasztográfiás mérésével. A francia fejlesztésű FibroScan egy vibrátor végére szerelt ultrahangtranszducert tartalmaz, alacsony frekvenciájú, közepes amplitúdójú vibrációt vezet a májba, ami elasztikus hullámot indukál, ennek ultrahangos visszaverődési sebessége függ a szövet keménységétől, minél merevebb, keményebb a szövet, annál gyorsabb a hullámterjedés. Súlyos, krónikus májbetegségben, vírushepatitist és alkoholos májbetegséget is ideértve, prospektív tanulmány során a módszer pozitív predikciós értéke 91%-nak bizonyult cirrhosis vonatkozásában, 17,6 kPa cut-off érték mellett (7).

Kezelés 

Az alkoholos májbetegség kezelésének alapfeltétele az alkoholfogyasztás abbahagyása. Egy közelmúltban készült metaanalízis szerint az alkoholos cirrhosis túlélési mutatói másfél év absztinencia után javulnak (8), de tartós absztinencia szükséges ahhoz is, hogy valaki transzplantációs listára kerüljön. Egy másik általános probléma az alkoholos májbetegek körében a fehérjéből származó tápanyag-energia alacsony aránya, emiatt kiemelt jelentősége van a tápláltsági állapot pontos elemzésének, majd az adekvát táplálkozás biztosításának, ideértve a kellő vitaminellátást is, A-, D-vitamin, folsav, B₆-vitamin, valamint cink vonatkozásában. Másrészt fontos a napi 1,5 g/kg protein és 35–40 kcal/kg energiabevitel biztosítása.

Az alkohol megvonása komoly problémákat okozhat: nő a szívfrekvencia, emelkedhet a vérnyomás, hyperreflexia lép fel, irritabilitás mellett néhány nap alatt görcsrohamok, illetve delirium tremens is kialakulhat. Ennek megelőzésére benzodiazepineket, clomethiazolt (Heminevrin) használnak leggyakrabban, de gabapentin (Gordius), clonazepam (Tarchomin), topiramat (Topamax) és baclofen is hasznos lehet. A disulfiram, mint acetaldehid dehidrogenáz-gátló a leszokásban segíthet, de mérsékelt hepatotoxicitás lehetséges, a naltrexon (opioidreceptor-antagonista) főként az opiátleszoktatásban lehet jó hatású, míg a baclofen (GABA-receptor-agonista) az alkoholabsztinencia fenntartásában is hatékony lehet.

Az alkoholos hepatitis speciálisan súlyos formája az alkoholos májbetegségnek, ami korai felismerést és magas szintű, specializált ellátást igényel. A szteroid- és a pentoxifillinkezelés a megszokott opció, azonban a túlélést csak kevéssé növeli. A májátültetés lehet jó megoldás, azonban mindezt etikai kérdések is kísérik, a legtöbb helyen a listára történő felkerülést 6 hónapos bizonyított absztinenciához kötik, ami ebben a súlyos betegségben nem mindig reális.

Számos score-t dolgoztak ki (2. táblázat) az állapot súlyosságának jellemzésére. A legelterjedtebb a Maddrey discriminant function (mDF) score, illetve a „model for end-stage liver disease” (MELD) score, valamint az ABIC (age, bilirubin, INR, creatinin) score. Az mDF>32 olyan súlyosságú alkoholos hepatitist jelez, ahol a glükokortikoid-kezelés indokolt, amennyiben nem áll fenn komoly ellenjavallat (vérzés, szepszis, hepatorenalis szindróma). A MELD score >21 értéke alkoholos hepatitisben szignifikánsan magasabb mortalitást jelez. A Lille-score hat változót figyel (kor, albumin, bilirubin az első és 7. napon, veseelégtelenség jelenléte és protrombinidő), és főként arra alkalmas, hogy az egyhetes szteroidkezelés eredményességét lemérje. Amennyiben a Lille-score >0,45, az a szteroidkezelés eredménytelenségét és rossz kórjóslatot jelez, a 6 hónapos mortalitás szignifikáns emelkedésével. Miután a betegek egyharmadában egyidejű infekció is felfedezhető, eléggé általánosnak tekinthető az átlagosan 40 mg iv. SoluMedrol mellett az antibiotikus kezelés is.

A pentoxifillin, mint a citokintermelés – többek között a TNF-alfa-produkció – gátlója akkor használható alkoholos hepatitisben, ha a szteroidkezelés kontraindikált. A túlélésre gyakorolt előnye a hepatorenalis szindróma kialakulásának csökkenésében jelentkezik, de nem bizonyult hatékonynak ott, ahol a szteroidra adott kezdeti rossz válasz után alkalmazták. Számos egyéb gyógyszert próbáltak ki – infliximab, etanercept, E-vitamin, silymarin, propylthiouracil, colchicin – de szignifikáns eredményt nem sikerült elérni.

A májátültetés vonatkozásában az alkoholos májbetegség az USA-ban a 2. helyen áll a krónikus C-vírus-hepatitis okozta cirrhosis mögött, viszont a statisztikák szerint az átültetés után a malignomák és a cardiovascularis történések valamivel gyakoribbak, ezért is fontos a részletes elővizsgálat és persze az igazolt absztinencia a listára vétel feltételeként, kivéve a gyógyszeres kezelésre nem reagáló, súlyos alkoholos hepatitis csoportot, ahol a 6 hónapos várakozás bizonyosan fatális lenne (9).

Irodalom

1. Rehm J, Samokhvalov AV, Shield KD. Global burden of alcoholic liver diseases. J Hepatol 2013;59:160-8. doi: 10.1016/j.jhep.2013.03.007.

2. Gao B, Bataller R. Alcoholic liver disease: Pathogenesis and new therapeutic targets. Gastroenterology 2011;141:1572-85. doi: 10.1053/j.gastro.2011.09.002.

3. Sato N, Lindros KO, Baraona E, Ikejima K, et al. Se × difference in alcohol-related organ injury. Alcohol Clin Exp Res 2001;25:40S-45S. doi: 10.1111/j.1530-0277.2001.tb02371.x.

4. Teli MR, Day CP, Burt AD, Bennett MK, James OF. Determinants of progression to cirrhosis or fibrosis in pure alcoholic fatty liver. Lancet 1995;346:987-90.

5. Dugum M, McCullough A. Diagnosis and Management of Alcoholic Liver Disease. Journal of Clinical and Translational Hepatology 2015;3:109-6.

6. Saunders JB, Aasland OG, Babor TF, de la Fuente JR, Grant M. Development of the Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT): WHO collaborative project on early detection of persons with harmful alcohol consumption–II. Addiction 1993;88:791–804. doi: 10.1111/j.1360-0443.1993.tb02093.x.

7. Foucher J, Chanteloup E, Vergniol J, Castera L, Le Bail B, Adhoute X, et al. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography(FibroScan): A prospective study. Gut 2006;55:403-408. doi:10.1136/gut.2005.069153.

8. European Association for the Study of Liver. EASL clinical practical guidelines: Management of alcoholic liver disease. J Hepatol 2012;57:399-420. doi: 10.1016/j.jhep.2012.04.004.

9. Burra P, Senzolo M, Adam R, Delvart V, et al. Liver transplantation for alcoholic liver disease in europe: A study from the ELTR (European Liver Transplant Registry). Am J Transplant 2010;10:138-48. doi: 10.1111/j.1600-6143.2009.02869.