Az elhízás jelentőségének és következményeinek átfogó vizsgálata

Az elhízás krónikus anyagcsere-betegség, amelyet az energiaegyensúly-zavar és a tartósan pozitív energiamérleg következtében a zsírraktárak növekedése jellemez. „A túlsúly nem ismer határokat” – hangsúlyozta Hans Kluge, a WHO európai részlegének vezetője, amit az elhízás világszerte növekvő prevalenciája is alátámaszt. 2022-es adatok alapján világszerte körülbelül 2,5 milliárd felnőtt túlsúlyos (BMI ≥ 25 kg/m²), közülük pedig mintegy 890 millió elhízott (BMI ≥ 30 kg/m²), és ha a közelmúlt tendenciái folytatódnak, 2030-ra a népesség 60%-át, azaz 3,3 milliárd felnőttet érinthet ez a járványos méreteket öltő egészségügyi probléma (1). 

Az esetszám emelkedésével párhuzamosan az elhízással összefüggő betegségek egyre jobban terhelik az egészségügyet. Ezek közül nagy jelentőségűek és új klinikai eredményekkel rendelkeznek a kardiovaszkuláris (CV) kihatások, ugyanakkor a metabolikus változások, az emésztőrendszeri, légzőszervi, neurológiai, mozgásszervi és reprodukciós hatások, valamint a szociális stigmatizáció is nagy hangsúlyt érdemelnek. Fontos megemlíteni, hogy a felesleges testzsír inzulinrezisztenciát eredményez, ami 2-es típusú cukorbetegséghez vezethet, ezenkívül az obezitás hozzájárul a szervezet proinflammatorikus állapotához, ami kulcsfontosságú tényező az érelmeszesedés kialakulásában. Az adipocytákon kívül felhalmozódó és lerakódó zsír károsítja a sejtmetabolizmust, lipotoxicitást eredményez a szívizomsejtekben, továbbá az epicardiumot és a szívizmot infiltrálva negatívan befolyásolja a szív pumpafunkcióját. Végül az extra testtömeg által a szívre gyakorolt terhelés szintén strukturális és funkcionális változásokhoz vezethet a szívben, például bal kamrai hipertrófiát, illetve idővel szívelégtelenséget eredményezhet.

Szövettanilag megkülönböztetünk barna és fehér zsírszövetet (BAT és WAT), utóbbi pedig tovább osztható szubkután és visceralis zsírszövetre (SAT és VAT). Élettanilag a WAT a mechanikai védelemben és hőszabályozásban betöltött szerepe mellett a szervezet energiapufferelésére szolgál. Az iparosodás térhódításával az emberiség életkörülményei megváltoztak, ennek hatására megnövekedett az energiabevitel és lecsökkent a -felhasználás, így az egyensúly felborult, telítődött és károsodott a SAT pufferképessége, amit a VAT expanziója, valamint a különböző szervekben megjelenő ektópiás zsírlerakódás követ. A zsírszövetben lejátszódó kóros folyamatok számos úton vezetnek CV-betegségek kialakulásához (2).

Az elhízás bizonyítottan magas kardiovaszkuláris rizikóval jár

Az elhízás következtében fokozódhat a szisztolés és a diasztolés diszfunkció kialakulásának rizikója, megnőhet a miokardium elektromos instabilitásának, aritmiák megjelenésének veszélye, és felgyorsulhat a koronáriaszklerózis, mikrovaszkuláris keringészavar jelenhet meg. Számos tanulmány megállapította, hogy az elhízás a hipertónia, a CV-megbetegedések és a bal kamrai hipertrófia (BKH) egyik fő kockázati tényezője, az említett jelenségek közül mindegyik szívelégtelenséghez vezethet (3). A WAT túlzott felhalmozódása hemodinamikai változásokhoz vezet, megnő a vérvolumen és a perctérfogat, csökken a szisztémás vaszkuláris rezisztencia. A túlzott zsírlerakódás a renin-angiotenzin-aldoszteron tengely és a szimpatikus idegrendszer aktiválódása következtében hozzájárul a hipertónia kialakulásához. 

A zsigeri elhízásnak és az ektópiás zsírlerakódásnak számos helyi hatása van a szívizomzatra, ideértve a szívizom adipokinmediált fibrotikus átalakulását, az ektópiás zsírdepókban megfigyelhető makrofág infiltráció/aktivációt, a következményes citokin- és adipokinfelszabadulást és az ezek által előidézett proaterogén gyulladásos folyamatokat (3). 

A koncentrikus BKH és a fibrózis a bal kamra diasztolés diszfunkciójához és a megtartott ejekciós frakcióval járó szívelégtelenség (HFpEF) kialakulásához vezethet, ezt az állapotot gyakran kíséri a jobb kamra dilatációja és diszfunkciója. Összefüggést mutattak ki a magasabb BMI és a HFpEF kockázata között, 25-ös BMI felett, egyéb CV-tényezőtől függetlenül a HFpEF kockázata 38–56%-kal volt magasabb (3). Az elhízással összefüggő koronáriaszklerózis szisztolés diszfunkcióhoz és végső soron csökkent ejekciós frakcióval járó szívelégtelenséghez (HFrEF) vezethet. 

A fent leírt patofiziológiai folyamatok következtében a hirtelen szívhalál (SCD) és a pitvarfibrilláció (AF) is gyakoribb az obez betegek körében. A megváltozott elektrofiziológiai tulajdonság hátterében számos lehetséges mechanizmus említhető meg, az epikardiális zsírszövet miokardiumba történő beszűrődése és az azt követő adipokinmediált fibrózis megjelenése, a BKH, a QT-idő megnyúlása, a korai kamrai komplexek vagy a szimpatikus túlsúly. Hasonló mechanizmusok játszanak szerepet a pitvarok szintjén, melyek végül pitvari remodellinghez, csökkent pitvari kontraktilitáshoz és pitvari tágulathoz vezetnek. A BMI minden 5 egységnyi növekedése 16%-kal magasabb SCD-kockázatot jelent, és 29%-kal növeli a kockázatot az AF előfordulására (3).

Az elhízás számos mechanizmuson keresztül felgyorsítja az ateroszklerózist. A VAT-expanzió szisztémás és vaszkuláris gyulladást provokál, ami minden szempontból kulcsfontosságú az ateroszklerózis kialakulásához, a gyulladás növeli az LDL oxidációjának valószínűségét, az endothel diszfunkció kialakulását, ezzel előidézve egy protrombotikus állapotot. Az elhízáshoz kapcsolódó kardiometabolikus tényezők szintén elősegítik az aterogén folyamatokat. Mindezek mellett a koronáriákat körülölelő epikardiális/perivaszkuláris zsírszövet direkt módon, parakrin mechanizmussal is hozzájárulhat az érelmeszesedéshez.  

Vajon befolyásolható-e a CV-kockázat a testtömeg csökkentésével?

A múltban az elhízás kezelése szinte kizárólag az életmódalapú megközelítésekre összpontosított, ma már azonban számos klinikai irányelv javasolja a gyógyszeres kezelést az elhízottaknak és a túlsúlyhoz kapcsolódó szövődményekben szenvedőknek. 

Az életmód megváltoztatását célzó terápiákról igazolt, hogy csökkentik a zsigeri elhízást és a testsúlyt, javítják a kardiometabolikus tényezőket, de idáig az életmódváltozást vizsgáló tanulmányok nem igazolták a CV-morbiditás vagy -mortalitás csökkenését. Ezt bizonyítja a Look AHEAD vizsgálat, melyben az életmód-változtatásból eredő előnyöket vizsgálták obez, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeken, de 9,6 év után mortalitás tekintetében nem volt kimutatható szignifikáns csökkenés a MACE- vagy a kardiovaszkuláris kontrollcsoporthoz képest, amit a nem megfelelő mértékű súlycsökkenéssel magyaráztak. A Look AHEAD post hoc elemzése azt mutatta, hogy azoknál a résztvevőknél, akik súlyuk több mint 10%-át elvesztették, jelentősen csökkent a szív- és érrendszeri események előfordulása (4).

A bariátriai műtétekkel 1-2 év alatt 25-30%-os súlycsökkenést is el lehet érni, ha az egészséges életmódra is odafigyelünk. Ez a mértékű fogyás az SOS tanulmány alapján már elegendő ahhoz, hogy a kardiovaszkuláris halálozás tekintetében is csökkenés következzen be (5). 

Az FDA által az elhízás kezelésére jóváhagyott, régebbi elhízás elleni gyógyszerekkel (pl. orlistat, phentermin/topiramat, bupropion/naltrexon) körülbelül 3,0–8,6%-os testsúlycsökkenés volt elérhető (6). A glukagonszerű peptid-1 receptor agonistákkal (GLP-1 RA) végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a testsúlyredukció tekintetében nagyobb hatékonyság és elfogadható biztonság érhető el a tápanyagstimulált hormonok útvonalainak megcélzásával (7). 

A LEADER vizsgálatban diabéteszes, magas kardiovaszkuláris kockázatú betegek körében kimutatták, hogy a liraglutid (1,8 mg) jelentős csökkenést eredményezett a 3 pontos MACE-ben, de a vizsgálat nem az obez betegekre fókuszált (3). Mérföldkőnek számított a SELECT vizsgálat, amelyben semaglutiddal (2,4 mg) a súlycsökkenés 12,4%-os volt. A személyek közel egyharmadának 20%-os volt a súlycsökkenése, vagy annál akár nagyobb mértékűnek bizonyult. A vizsgálatban túlsúlyos vagy obez, CV-betegséggel rendelkező, nem cukorbeteg egyéneknél vizsgálták a CV-rizikót, és a 3 pontos MACE szignifikáns csökkenése volt kimutatható (8). Obez, HFpEF-es betegek körében végezték a STEP-HFpEF vizsgálatot, melyben semaglutid (2,4 mg) adása mellett 52 hét alatt átlagosan 13,3%-os fogyás volt teljesíthető, és a szívelégtelenség szempontjából szignifikáns javulás jelentkezett (9). 

A tirzepatide egy glükózdependens inzulinotróp polipeptid (GIP) és GLP-1 RA molekula együttese, mely több hormonális útvonalra gyakorolt hatásával elméletileg nagyobb hatékonyságot eredményezhet a súlycsökkentésben. Ezt a markáns hatást igazolták a SURMOUNT-1 vizsgálatban, mely a tirzepatid hatékonyságát és biztonságosságát értékelte túlsúlyos, nem cukorbeteg felnőtteknél. A hetente egyszer, szubkután adott 5 mg, 10 mg vagy 15 mg tirzepatid jelentős és tartós testtömegcsökkenést eredményezett a placebóhoz képest (15,0%, 19,5%, 20,9% vs. 3,1%). Bár a vizsgálat a CV-rizikó csökkenését nem kutatta, a metabolikus rizikófaktorok tekintetében is szignifikáns javulás volt kimutatható (10).

Jelenleg több ígéretes, fogyást elősegítő molekula áll vizsgálat alatt (kombinált semaglutid + cagrilintide, monlunabant, amikretin), amelyek a CV-rizikó csökkentésében komoly szerepet kaphatnak a későbbiekben. A felsoroltak alapján a rizikóstratifikálás során fokozott figyelmet kell szentelni a testsúlyra, dokumentálni és követni kell a BMI, még inkább a derékkörfogat változásait, és az egészségügy minden szegmensében törekedni kellene a kóros testsúly csökkentésére.

Összefoglalás

Az obezitás és szövődményei, beleértve a mozgásszervi, metabolikus, szív- és érrendszeri betegségeket, jelentős gazdasági terhet rónak a társadalomra, és nagymértékben hozzájárulnak mind a CV-, mind a globális morbiditási és mortalitási mutatókhoz. Minden olyan kezelés, amely jelentős súlycsökkenést eredményez, javíthatja az elhízással élők kilátásait. Az elhízás kezelésében és a kardiovaszkuláris kockázat csökkentésében egyre erősödő bizonyítékok alapján sürgős szükség lenne ezen gyógyszerek bevezetésére és elterjedésére.

A testsúlycsökkentésnek most már egyértelmű bizonyítéka van a szív- és érrendszeri halálozás, a nem kívánt CV-események csökkentésében. Ha ezt a súlycsökkenésből származó előnyt kombináljuk az obezitáshoz társuló metabolikus betegségek célértékre történő kezelésével, az elhízáshoz köthető magas kardiovaszkuláris kockázat jelentős javulása várható. 

Dr. Gerges Gábor

Borsod-Abaúj-Zemplén Vármegyei Központi Kórház és Egyetemi Oktatókórház, Kardiovaszkuláris és Belgyógyászati Centrum, Miskolc

Dr. Gergely Gábor

Borsod-Abaúj-Zemplén Vármegyei Központi Kórház és Egyetemi Oktatókórház, Kardiovaszkuláris és Belgyógyászati Centrum, Miskolc

Dr. Nagy Gergely György

Borsod-Abaúj-Zemplén Vármegyei Központi Kórház és Egyetemi Oktatókórház,
Kardiovaszkuláris és Belgyógyászati Centrum, Miskolc

IRODALOM

1. Lobstein T, Jackson-Leach R, Powis J, Brindsden H, Gray M. World Obesity Atlas 2023. World Obesity Federation 2023.

2. Valenzuela PL, et al. Obesity and the risk of cardiometabolic diseases. Nat Rev Cardiol 2023;20(7):475–494.

3. Powell-Wiley TM, et al. Obesity and Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2021;143(21):e984–e1010.

4. Look ARG, et al. Association of the magnitude of weight loss and changes in physical fitness with long-term cardiovascular disease outcomes in overweight or obese people with type 2 diabetes: a post-hoc analysis of the Look AHEAD randomised clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4(11):913–921.

5. Sjostrom L. Review of the key results from the Swedish Obese Subjects (SOS) trial – a prospective controlled intervention study of bariatric surgery. J Intern Med 2013;273(3):219–234.

6. American Diabetes A. 8. Obesity Management for the Treatment of Type 2 Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes Care 2020;43(Suppl 1):S89–S97.

7. Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med 2021;384(11):989–1002.

8. Lincoff AM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med 2023;389(24):2221–2232.

9. Kosiborod MN, et al. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med 2023;389(12):1069–1084.

10. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med 2022;387(3):205–216.