Antibiotikum okozta hasmenés gyermekeknél
Az antibiotikumhasználat gyakori szövődménye a hasmenés, amely gyermekkorban a legtöbb esetben enyhe, azonban az antibiotikumhasználat okozta diszbiózis hosszútávú hatásainak vizsgálata egyre több kutatót foglalkoztat. A legfontosabb lépés a megelőzés, amelynek fontos eleme az antibiotikumhasználat indikációjának pontos meghatározása, a széles spektrumú antibiotikumadás lehetőség szerinti kerülése, a panaszt okozó antibiotikum leváltása, illetve a bélflóra összetételét megőrizni hivatott probiotikumok alkalmazása.
A mikrobiológiai tenyésztésektől független molekuláris biológiai módszerek fejlődésével egyre több információt tudunk meg a bélflórát alkotó baktériumok összességéről, illetve azok egymással és a szervezetünkkel való kölcsönhatásáról – ebben a folyamatban pedig kiemelkedő szerepe volt a Human Microbiom Projectnek. A flórát alkotó baktériumok jelentőségét jól mutatja a csíramentes egerek nagyobb energiaigénye, elmaradt növekedése és fejlődése a normál egerekéhez képest. Emellett ezek az állatok vékonyabb bélfallal, csökkent bélmotilitással és atrofizált nyirokcsomókkal rendelkeznek. Amennyiben ezeknek az egereknek az egészséges állatok mikrobiotáját biztosítjuk, a fenti eltérések helyreállnak. Mindezek alapján elmondható, hogy a mikrobiom nem létfontosságú, azonban szükséges az egészséges élethez!1
Az antibiotikumhasználat magas prevalenciája, az antibiotikumrezisztens törzsek számának növekedése, valamint a bélflórának az egészségre gyakorolt hatásával kapcsolatos ismereteink gyarapodása felhívta a figyelmet az antibiotikumhasználat rövid és hosszú távú hatásai vizsgálatának fontosságára.
A bél mikrobiom jelentősége
Közvetett vagy közvetlen antibakteriális hatásuk révén számos gyógyszer befolyásolja a szervezetünk mikrobiom-összetételét. Az antibiotikumok bélflóra-összetételre kifejtett hatása a legtöbbet kutatott kérdés a témában, amely túlmutat a mennyiségi kérdésen. Az antibiotikumok megváltoztatják a bélflóra összetételét, aminek következtében megváltozik a mikrobióták funkciója, valamint az egymással és a gazdaszervezettel való kölcsönhatása. A mikrobiom legfontosabb funkciója a metabolikus, védelmi és trofikus útvonalak szabályozása. A metabolikus funkciók közé tartozik a tápanyagok bontása, erjesztése és felszívódása. A szénhidrátok lebontása egyrészt az amiláz és diszacharidázok által történik, azonban a komplex szénhidrátok lebontása, fermentációja a bélben történik a baktériumok segítségével. A fermentáció eredménye rövid szénláncú zsírsavak (butirát, propionát, acetát) képződése, amelyek fontos energiaforrásai a bél epitél sejteknek, fokozzák a regulátoros T-sejtek termelődését, illetve gyulladáscsökkentő hatásúak. Emellett a B12- és a K-vitamin-szintézisben, a kalcium-, magnézium- és vasfelszívódásban játszanak fontos szerepet, részt vesznek az epesavszintézisben, feldolgozzák a polifenolokat, kolint, továbbá poliaminokat képeznek, illetve részt vesznek a gyógyszer-metabolizmusban. A védőfunkció fontos lépései közé tartozik a patogén kórokozókkal szembeni versengés a tápanyagokért, az antimikrobiális anyagok szecernálása (bakteriocin, laktát), az antimikrobiális fehérjeszintézisserkentése (lektin, defenzin), valamint a szekretoros IgA termelésének stimulálása. Az adaptív immunrendszer serkentése és szabályozása fontos feladata a bél mikrobiomnak, amelynek trofikus funkciója az epitél sejtek proliferációjának és differenciálódásának a serkentése. Emellett a mikrobiom szerepet játszik a bél motoros és neuroendokrin rendszerének szabályozásában, illetve különböző neurotranszmitterek (dopamin, szerotonin, GABA, glutamát), valamint azok prekurzorainak (acetát, kolin, tirozin, triptofán) szintetizálásában.1,2 A bél felszíne nagy, így folyamatos teret ad az antigén-prezentációnak, ezáltal az antitestképződés nagy része a bél nyálkahártyán keresztül történik. A bél immunrendszerének feladata a tolerancia kialakítása, illetve a patogén kórokozók felismerése. Az egyes antigénekre adott nem megfelelő immunválasz kóros gyulladásos választ eredményez.
Az antibiotikumok hatása a bélflórára
Az antibiotikumok a mikrobiom összetételének és funkciójának megváltoztatása révén szerepet játszanak a diszbiózis kialakulásában, csökkentik a bélflóra diverzitását, befolyásolják a flórát alkotó törzsek stabilitását. Az így kialakult diszbiózis túlnyúlik az aktuális terápia végén, gyermekkorban a diszbiózis helyreállítása antiobiotikus kezelést követően egy hónap, de egyes vizsgálatok ennél hosszabb intervallumot adnak meg. Fontos kiemelni, hogy önmagában a születés módja, az életkor, a társbetegségek, az étrend, a környezeti tényezők is befolyásolják a bélflóra összetételét, a diverzitást. Mindezek alapján nehéz az érintett kérdésben jól megtervezett vizsgálatokat végezni, így nem állnak rendelkezésünkre pontos adatok a diszbiózis súlyosságára, tartósságára, következményeire vonatkozóan, a különböző kisszámú vizsgálatokban pedig egymásnak ellentmondó eredményeket kaphatunk. Ismert, hogy az antibiotikumok okozta diszbiózis következtében megváltozik a tápanyagok lebontása, a metabolizmus, ezáltal ozmotikus hasmenés alakul ki. Elpusztulnak az adott antibiotikumra érzékeny törzsek, az addig kis számban levő rezisztens fajok elszaporodnak, illetve az addig érzékeny baktériumok rezisztenciát alakítanak ki. Emellett elszaporodnak a patogén baktériumok (Clostridium difficile), illetve az egyes antibiotikumoknak motilitást fokozó hatásuk is van.3-5
Az alkalmazott antibiotikumoknak nemcsak a rövid, hanem a hosszú távú hatásait is figyelembe kell vennünk. A diszbiózis igazoltan szerepet játszik számos betegség kialakulásában, ezek közül a metabolikus betegségek (diabétesz mellitusz, obezitás), gyulladásos bélbetegségek, neuropszichiátriai kórképek kialakulásában betöltött szerepéről tudunk a legtöbbet. A bélflóra összetétele arányaiban 2-3 éves korig változik a legtöbbet: újszülöttkorban a fakultatív aerob Enterobacteriaceae, majd anaerob törzsek dominálnak, mint a Bifidobacterium, Bacteroides és Clostridium, majd a szilárd táplálékok bevezetésével 6–12 hónapos kor között a Clostridiales család jelenik meg. Ezt követően a bélflóra összetétele kétéves kortól kezd a felnőttekhez hasonló jegyeket hordozni. A korai antibiotikumhasználat tartósan csökkenti a Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae, illetve az Erysipelotrichaceae törzsek arányát, amelyek szerepét számos vizsgálat kutatja.6 Több vizsgálat foglalkozott az újszülöttkorban adott ampicillin és gentamicin terápia hosszú távú hatásaival, és az eredmények alapján a fenti kezelésben részesülő csecsemőkben csökkent volt a Bifidobacterium és Lactobacillus törzsek száma, emellett az alfa diverzitás csökkent volt a 8 hetes vizsgálati periódusban. Mindezek alapján érthető, hogy az egy év alatti antibiotikumhasználat igazoltan magasabb kockázatot jelent egy későbbi gyulladásos bélbetegség kialakulására.3,5 Az utóbbi években számos kutatás tárgyát képezte a bél-agy tengely szerepe a különböző kórképek kialakulásában, hiszen a bél mikrobiom különböző neurotranszmittereket és azok prekurzorait szintetizálja. A megváltozott bélflóra szerepe számos kórkép etiológiájában felmerült, külön kiemelve a funkcionális és neuropszichiátriai kórképeket.2
Az antibiotikum-asszociált hasmenés definíciója, klinikai kép
Antibiotikum-asszociált hasmenésnek nevezzük a problémát, ha a panasz az antibiotikum adásának megkezdését vagy az azt követő 8 hétben kezdődik, illetve az egyéb tényezőket már kizártuk a hasmenés hátterében. A WHO definíciója alapján hasmenésnek nevezzük a napi minimum 3 laza széklet megjelenését, azonban pelenkás korban ez a definíció nehezen használható. Ebben az életkorban a széklet hígulását, valamint mennyiségének kb. duplázódását nevezzük hasmenésnek.
Nemzetközi adatok alapján antibiotikumhasználatot követően a gyermekek esetén 5–30%-ban alakul ki hasmenés, széles spektrumú antibiotikumok (klavulánsavval kiegészített aminopenicillinek, cefalosporinok, clindamicin) alkalmazásakor, ez az arány akár 60–70%-os is lehet. A betegek közel harmadában következményes Clostridium difficile fertőzés igazolható. A tünetek kezdete lehet korai megjelenésű, amely az antibiotikum adással egy időben kezdődik, illetve késői, ha az antibiotikumhasználat befejezését követően alakul ki. A nemzetközi publikációk alapján az átlagos megjelenési idő az antibiotikumhasználat megkezdése után 3–10 nap, a betegek 85–90%-ánál az antibiotikumhasználattal egy időben jelenik meg a lazább székletürítés.7
Gyermekkorban az antibiotikum-asszociált hasmenés és a következményes Clostridium difficile fertőzés rapidabb kezdetű, de rövidebb ideig tart, a felnőttkori formához képest enyhe-közepesen súlyos hasmenéssel jelentkezik. A kifejezetten súlyos forma, a Clostridium difficile fertőzés okozta szövődmények kialakulása, így az intenzív osztályos elhelyezés vagy a sebészi teendő szükségessége egy pseudomembranosus colitis, toxikus megacolon következtében ritka. Amennyiben kórházi felvétel szükséges, ennek az ideje is rövidebb a felnőttkori megjelenéshez képest. A gyermekkori rizikótényezők közül fontos a kor, egy-két éves gyermekek körében magasabb arányban fordul elő következményes Clostridium difficile. Egy 650 gyermeket vizsgáló tanulmányban az antibiotikum asszociált hasmenés előfordulása járóbeteg ellátásban az egy–két évesek körében 18% volt, míg 3–16 éves kor között a betegek 3%-a jelezte a panaszokat. Emellett rizikófaktor a széles spektrumú antibiotikum választás mellett az elhúzódó kórházi, ezen belül is az intenzív osztályos kezelés, a rossz általános állapot, illetve az immunszuppresszió. Emellett felnőtt vizsgálatokból ismert, hogy a protonpumpagátló alkalmazása is diszbiózist okoz, növeli az antibiotikum asszociált hasmenés kialakulásának a rizikóját, ezen belül is a Clostridium difficile fertőzés lehetőségét is. Gyermekkorban a gastroesophagealis reflux diagnosztikájának, kezelésének része a próbaképp alkalmazott protonpumpagátló alkalmazása, azonban a legújabb nemzetközi ajánlások a fentiek figyelembevételével a lehető legrövidebb ideig történő alkalmazást javasolnak, emellett pontosan meghatározzák azt a betegcsoportot, akiknél javasolt a próba protonpumpagátló alkalmazása.7,8
Antibiotikum-asszociált hasmenés kezelése
A legjobb kezelési stratégia, ha megelőzzük az antibiotikumasszociált hasmenés kialakulását, melynek egyik eleme a megfelelő indikációban adott antibiotikum, illetve a széles spektrumú antibiotikumhasználat minimalizálása. Amennyiben indokolt a használatuk, a tenyésztési eredmények figyelembevételével érdemes szűkebb spektrumú antibiotikus kezelésre váltani. Kialakult panaszok esetén a dehidráció megszüntetése az egyik feladatunk, illetve fontos a panaszt okozó antibiotikum leváltása. Amennyiben Clostridium difficile fertőzés igazolódik, a terápiát ennek megfelelően kell alakítani (metronidazol, vancomycin).
Tekintettel arra, hogy az antibiotikumhasználat diszbiózist okoz, egyre több tanulmány foglalkozik a diszbiózis helyreállítását célzó készítményekkel, ezek közül a pre-, pro-, illetve posztbiotikumok a leginkább kutatottak. Probiotikumnak nevezzük azon mikroorganizmusok összességét, amelyek megfelelő mennyiségben adva jótékonyan hatnak a gazdaszervezetre. A probiotikumok szaporodásához szükséges szubsztrátok a prebiotikumok. A szimbiotikumok a pre- és probiotikumok kombinációi, míg a posztbiotikumok az élő probiotikumok által termelt termékek (metabolit, sejtfal komponensek). Mindezekkel előnyösen befolyásolható a bélflóra összetétele, azonban az egészséges bélflóra-összetétel még nem pontosan meghatározott.
Az optimális probiotikus törzs megalkotása, kiválasztása számos nehézségbe ütközik. Az adott törzsnek biztonságosnak kell lennie, könnyen hozzá kell tapadnia a bélnyálkahártyához, gátolnia kell a patogén baktériumok szaporodását és megtelepedését, immunrendszert erősítő hatásának kell lennie, illetve jótékonyan kell hatnia a bélnyálkahártya összetételére. Mindezek mellett rezisztensnek kell lennie a külső behatásokkal, így a gyomorsavval, az emésztőenzimekkel, vagy éppen a kezelés során alkalmazott antibiotikumokkal szemben. Az 1960–70-es évek kezdetétől megnőtt a témával foglalkozó publikációk száma, illetve a kereskedelmi forgalomban is egyre többet találkozunk a probiotikum, illetve a probiotikus hatású készítmények fogalmával. Az „International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics” (ISAPP) társaság 2013-ban egy konszenzust alakított ki, ami segíti a tudományos közlemények, eddigi klinikai eredmények értékelését. Ez alapján a probiotikumok három fő csoportra oszthatók: azon termékek, amelyeknek nincs igazolt hatása a szervezetünkre és általánosságban biztonságosnak tekinthetők, (hatékonyságuk bizonyítása nem szükséges), az étrend-kiegészítők, amelyek egészségre kifejtett hatással rendelkeznek (meghatározott törzsre vonatkozó klinikai vizsgálatok vagy metaanalízisekből származó eredmények, illetve a cél a tünetek enyhítése és/vagy a természetes védekezés megerősítése), illetve a probiotikumok mint gyógyszerek (klinikai vizsgálatok, specifikus indikációval, meghatározott törzzsel, ismert kockázat-haszon arány). Emellett fontos felhívni a figyelmet az aktuális törzs szerepére, hiszen számos általánosság, illetve törzsspecifikus tulajdonság is megfogalmazható. A probiotikumok biztonságosságát számos vizsgálat ellenőrizte, egészséges populációban biztonságosnak tekinthetők, azonban újszülöttekben, immunkompromittált betegekbenkisszámú beteget vizsgáló publikációk már megfigyeltek szövődményeket (bacteriaemia, endocarditis, szepszis, pneumonia, centrális vénás kanül fertőzés).9-11
Az Európai Gyermekgasztroenterológiai, Hepatológiai és Táplálkozástudományi Társaság (ESPGHAN) ajánlásában összefoglalták a legfontosabb eredményeket a probiotikus terápiákkal kapcsolatban. Az eredmények értékelését nehezíti a vizsgálatok közötti standardizálási lehetőség hiánya, a legtöbb kutatásban az antibiotikumasszociált hasmenés definíciója nem egységes, az alkalmazott készítmények eltérő összetétellel és csíraszámmal rendelkeznek, így nehéz figyelembe venni a bélflóra összetételét befolyásoló környezeti tényezőket. Kevés a nagy betegszámú randomizált kontrollcsoportos vizsgálat, ugyanakkor az eddigi vizsgálatok átfogó metaanalízisek előnye a nagy esetszám, azonban az egyes vizsgálatok heterogenitása nehezíti az adatelemzést. A leggyakrabban használt probiotikumok a laktát termelő baktériumok (Lactobacillus spp. (L. acidophilus, L. bulgaris, L. casei, L. rhamnosus), Bacillus spp., Bifidobacterium spp. (B. bifidum, B. longum), Streptococcus spp. (S. thermophylus), az Enterococcus spp., illetve a Saccharomyces boulardii és a Clostridium butyricum).12
Az antibiotikumasszociált hasmenés megelőzésében a L. rhamnosus GG és az S. boulardii javasolt. Amennyiben Clostridium difficile-asszociált hasmenés igazolódik, az ESPGHAN az S. boulardii törzset javasolja.12 Az Amerikai Gasztroenterológiai Társaság (AGA) antibiotikumasszociált hasmenés esetén prevenciós szempontból nem fogalmaz meg ajánlást, ugyanakkor a Clostridium difficile prevenciójában három kombinációt javasol: egy két (L. acidophilus, L. casei), egy három (L. acidophilus, L. delbruekii subsp. bulgaricus és B. bifidum), illetve egy négy (L. acidophilus, L. delbruekii subsp. bulgaricus, B. bifidum és Stresptococcus salivarius subsp. thermopilus) törzset tartalmazó kombinációt.13
A 2019-ben megjelent Cochrane adatbázis-elemzés alapján a legtöbb vizsgált probiotikus törzs szignifikánsan csökkenti az antibiotikumasszociált hasmenés rizikóját. Az elemzésbe 33 randomizált, kontrollált vizsgálatot vontak be, 6352 fő adatait elemezték, a vizsgált probiotikus törzsek pedig a következők voltak: Bacillus spp., Bifidobacterium spp., Clostridium butyricum, Lactobacillus spp, Leuconostoc cremoris, Saccharomyces spp. és Streptococcus spp. önállóan vagy kombinációban alkalmazva. A vizsgálatok heterogenitását számos tényező befolyásolta: az alkalmazott antibiotikum és a beadás módja, illetve az, hogy az alkalmazott probiotikus törzsek csíraszáma is széles skálán mozgott (108 – 2x1014 kolóniaformáló egység (CFU)/nap). A betegek 3–30 nap közötti időtartamig kapták az antibiotikumokat. A probiotikumos kiegészítő terápiában részesülő betegek mindössze 8%-ánál, míg a kontrollcsoportban 18%-nál alakult ki antibiotikumasszociált hasmenés, a vizsgált időintervallum 5 nap és 12 hét volt. A >5 1012 CFU-t tartalmazó készítmények és a kontrollcsoport között is szignifikáns különbség igazolódott (13% vs. 23%), amely alapján a szükséges csíraszám is megállapítható volt. A legtöbbet vizsgált törzsek a Lactobacillus GG és az S. boulardii voltak. Az ezen törzseket vizsgáló tanulmányok csökkent számú antibiotikumasszociált hasmenés kialakulásáról számoltak be, ezeknek az antibiotikummal együtt történő vagy röviddel a terápia megkezdését követő alkalmazás esetén.11
A H. pylori eradikáció során alkalmazott antibiotikumok is fokozzák az antibiotikumasszociált hasmenés rizikóját, ezért számos vizsgálat foglalkozik a probiotikumokkal, mint lehetséges kiegészítő terápiákkal. Az antibiotikumszedés okozta panaszok az adherencia csökkenéséhez vezetnek, emiatt az eradikációs terápiára refrakter esetek száma nő, illetve az alkalmazott antibiotikumokra rezisztencia alakulhat ki. Egy kettős vak, randomizált, placebo kontrollált vizsgálatban kimutatták a B. clausii szerepét az antibiotikum okozta mellékhatások csökkentésében.14,15
Összefoglalás
A legújabb kutatások igazolták a mikrobiom kiemelkedő szerepét és a metabolikus, védelmi és trofikus funkciókra gyakorolt hatását. Az antibiotikumhasználat elterjedése és a következményes diszbiózis számos kórkép etiológiájában szerepet játszik, a legközismertebb ezek közül az antibiotikumasszociált hasmenés. A fentiekben részletezett bonyolult kapcsolatok megismeréséhez, illetve az eltérések visszafordítására irányuló stratégiák kialakításához viszont további vizsgálatok szükségesek.
Irodalom:
1. Ramirez J, et al. Antibiotics as Major Disruptors of Gut Microbiota. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2020 Nov 24:10:572912. doi: 10.3389/fcimb.2020.572912. eCollection 2020.
2. Chen Y, Xu J, Chen Y. Regulation of Neurotransmitters by the Gut Microbiota and Effects on Cognition in Neurological Disorders. Nutrients. 2021 Jun; 13(6): 2099.
Published online 2021 Jun 19. doi: 10.3390/nu13062099
3. Yassour M, et al. Natural history of the infant gut microbiome and impact of antibiotic treatment on bacterial strain diversity and stability. Sci Transl Med. 2016; 8(343): 343ra81.
4. Schwartz DJ, Langdon AE, Dantas G. Understanding the impact of antibiotic perturbation on the human microbiome. Genome Med. 2021 Feb 12;13(1):26. doi: 10.1186/s13073-021-00846-6.
5. Silverman MA, Konnikova L, Gerber JS. Impact of Antibiotics on Necrotizing Enterocolitis and Antibiotic-Associated Diarrhea. Gastroenterol Clin North Am. 2017; 46(1): 61-76.
6. Bokulich NA, et al. Antibiotics, birth mode, and diet shape microbiome maturation during early life. Sci Transl Med. 2016; 8(343): 343ra82.
7. McFarland LV, et al. Comparison of pediatric and adult antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections. World J Gastroenterol. 2016;22(11):3078-3104.
8. Rosen R, et al. Pediatric Gastroesophageal Reflux Clinical Practice Guidelines: Joint Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018;66(3): 516-554.
9. Hill C, et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11(8): 506-514.
10. McFarland LV. From yaks to yogurt: the history, development, and current use of probiotics. Clin Infect Dis. 2015;60(2):1537-6591. (Electronic)): p. S85-90.
11. Johnston BC, et al. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Nov 9;(11):CD004827. doi: 10.1002/14651858.CD004827.pub3.
12. Szajewska H, et al. Probiotics for the Management of Pediatric Gastrointestinal Disorders: Position Paper of the ESPGHAN Special Interest Group on Gut Microbiota and Modifications. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2023;76(2): 232-247.
13. Su GL, et al. AGA Clinical Practice Guidelines on the Role of Probiotics in the Management of Gastrointestinal Disorders. Gastroenterology. 2020;159(2): 697-705.
14. Plomer M, Perez MI, Greifenberg DM. Effect of Capsules in Reducing Adverse Effects Associated with Eradication Therapy: A Randomized, Double-Blind, Controlled Trial. Infectious Diseases and Therapy. 2020; 9(4):879-879.
15. Nista EC, et al. Bacillus clausii therapy to reduce side-effects of anti-Helicobacter pylori treatment: randomized, double-blind, placebo controlled trial. Aliment Pharmacol Ther. 2004;20(10): 1181-1188.
