A mentális betegek háziorvosi ellátásának szempontjai

A második generációs antipszichotikumokkal kezelt betegek ellátásában fontos a preventív tanácsadás, valamint az obezitás, a hyperglykaemia, a diabetes és a hyperlipidaemia kezelése. Az első és második generációs antipszichotikumok megnyújthatják a QT-intervallumot. Számos gyakran használt gyógyszer kölcsönhatásba lép az antipszichotikumokkal, így nő a ritmuszavarok és a hirtelen halál kockázata.

Kulcsszavak: első generációs antipszichotikumok, gyógyszerkölcsönhatások, második generációs antipszichotikumok,
QT-intervallum megnyúlása, súlygyarapodás

Az USA-ban a felnőttek 6%-át érintik a súlyos mentális betegségek (szkizofrénia, nem affektív pszichotikus zavar, bipoláris spektrum zavar, szerfüggőség vagy öngyilkossági hajlam). E betegcsoportban fokozott a betegségekkel kapcsolatos és a nem természetes okból bekövetkező halál (pl. öngyilkosság, gyilkosság, baleset) kockázata. A súlyos mentális zavarban szenvedő betegek körében gyakran fordul elő anyagcserezavar, kardiovaszkuláris betegség, krónikus tüdőbetegség, gasztrointesztinális betegség és elhízás.
A mentális betegek egészségének javítását célzó erőfeszítések kezdetben kizárólag a gyógyszeres kezelésre fokuszáltak, de ma már a belgyógyászati kísérő betegségek kezelését és az orvosi ellátás minőségének javítását is magukba foglalják.

Az egészségromlás okai

A súlyos mentális zavarban szenvedő betegek egészségromlásához és fokozott mortalitásához számos tényező járul hozzá. Ezek a betegek kevésbé jutnak hozzá az egészségbiztosítási szolgáltatásokhoz és az orvosi ellátáshoz, s a költségek miatt gyakran későn fordulnak orvoshoz. Az egyik tanulmány kimutatta, hogy a mentális betegségben szenvedők kisebb valószínűséggel részesülnek preventív ellátásban, beleértve a rákszűrést, a dohányzással kapcsolatos tanácsadást és a védőoltásokat, és kisebb valószínűséggel részesülnek megfelelő akut ellátásban, például szívinfarktus után coronaria-revaszkularizációban.
Az egyik felmérésben családorvosokat kérdeztek olyan betegekről, akiknek gyakori panaszaik voltak (erős fejfájás vagy hasi fájdalom) és mentális betegségben is szenvedtek. A felmérésből kiderült, hogy az orvosok a diagnosztikai tesztek elvégzése előtt alábecsülték a testi betegségek valószínűségét, ezért ritkábban rendeltek el megfelelő vizsgálatokat. A mentális betegséget kísérő diabetes és hyperlipidaemia kezelésére csak 29%-os valószínűséggel írnak fel sztatinkészítményt
a mentális zavar nélküli diabeteshez és hyperlipidaemiához képest. A betegek arról számolnak be, hogy az ellátás nincs kellően összehangolva a háziorvosok és a mentálhigiénés szakemberek között. Életmódbeli és viselkedési tényezők is hozzájárulnak a kísérő betegségek kialakulásához e betegek körében. Különösen a szkizofrén betegekre jellemző, hogy egészségtelenebbül étkeznek, többet dohányoznak és kevesebb testmozgást végeznek, mint az átlagpopuláció.
A gyógyszermellékhatások és gyógyszerkölcsönhatások is elősegítik a belgyógyászati betegségek kialakulását.
Az alapellátásban dolgozó orvosok és a mentálhigiénés szakemberek nem mindig ismerik az egyes betegek összes gyógyszerét, s ez növeli a kölcsönhatások kockázatát. Számos, gyakran használt pszichiátriai gyógyszernek (1. táblázat) súlyos mellékhatásai vannak. Az első generációs antipszichotikumok extrapiramidális mellékhatásokat, például tardív diszkinéziát okoznak, míg a második generációs antipszichotikumok szedése metabolikus mellékhatások,
például testsúlygyarapodás, elhízás, glükózintolerancia, diabetes és hyperlipidaemia veszélyével jár. Mindkét gyógyszercsoportban előfordulhatnak kardiovaszkuláris mellékhatások, elsősorban a QT-intervallum megnyúlása.

Hízás és elhízás

A súlyos mentális zavarban szenvedő betegek obezitását több tényező okozhatja. A gyógyszer-mellékhatások,
a nem megfelelő táplálkozás, az étkezések tervezésének nehézségei, a gyenge impulzuskontroll és a testmozgás hiánya egyaránt hozzájárul a súlygyarapodáshoz. A második generációs antipszichotikumok gyors súlygyarapodást okozhatnak a kezelés első hónapjaiban, és akár egy évig is tarthat a testsúly stabilizálódása. Az átlagos súlygyarapodás 0,5 kg és 5 kg között változik a kezelés első 10 hetében. Az antipszichotikumok okozta súlygyarapodás mechanizmusa ismeretlen.

Diabetes

Az antipszichotikumok megjelenése előtt a diabetes prevalenciáját 2,5–4,2%-ra becsülték a szkizofrén betegek körében. Egy közelmúltbeli keresztmetszeti vizsgálatban a hyperglykaemia és a diabetes prevalenciája 7,0%-nak, illetve 14,5%-nak adódott a szkizofréniában, illetve szkizoaffektív zavarban szenvedő holland betegek körében.
A második generációs antipszichotikumok elterjedése kapcsolatban áll a 2-es típusú diabetes fokozott kockázatával a szkizofréniában vagy bipoláris zavarban szenvedő betegek körében. Bár a hyperglykaemia kialakulásának pontos mechanizmusa ismeretlen, elképzelhető, hogy a gyógyszer okozta súlygyarapodásból fakadó inzulinrezisztenciában, a testzsír eloszlásának változásában vagy az inzulinérzékeny szövetekre kifejtett direkt hatásban keresendő a magyarázat.
A közlemények diabetes kialakulásáról, ismert diabetes rosszabbodásáról és hyperglykaemiás krízisről is beszámolnak második generációs antipszichotikumok beállítása után. Az USA gyógyszer-felügyeleti hatósága (FDA) előírja, hogy az összes második generációs antipszichotikum alkalmazási előírásában szerepeljen a hyperglykaemia és a diabetes kockázatára való figyelmeztetés. A clozapin és az olanzapin esetében a legnagyobb a kockázat. A ziprasidon és az aripiprazol legfeljebb egyéves időtartamú klinikai vizsgálataiban a testsúlynövekedés és az anyagcsere-változások gyakorisága hasonló volt, mint a placebocsoportban.

Hyperlipidaemia

A második generációs antipszichotikumok hatására emelkedhet a szérum triglicerid- és összkoleszterin-szintje. Úgy tűnik, a clozapin hatása a legerősebb, ez a szer a trigliceridszintet akár 42%-kal is emelheti. Az olanzapin a trigliceridszintben 38%-os növekedést, a HDL-koleszterin-szintben 10%-os csökkenést okoz, és maximális hatását a terápia megkezdését követő 10 hónapon belül fejti ki. A quetiapin 17%-kal emeli a trigliceridszintet, és csökkentheti a HDL-koleszterin-szintet. Nem tisztázódott még, hogy a risperidon milyen hatást gyakorol a lipidszintekre. A vizsgálatok szerint az aripiprazol és a ziprasidon nem befolyásolja szignifikánsan a lipidszinteket. Nem bizonyosodott be egyértelműen, hogy ezek a lipidprofil-változások növelik-e a kardiovaszkuláris események gyakoriságát.

Az anyagcsere-változások megelőzésének és kezelésének irányelvei

Az American Diabetes Association (ADA), az American Psychiatric Association (APA), az American Association of Clinical Endocrinologists és a North-American Association for the Study of Obesity 2003 novemberében konszenzusbizottságot hívott össze az antipszichotikus kezelés okozta anyagcsere-változások megelőzési és kezelési irányelveinek kidolgozására. A következő rész a bizottság ajánlásait foglalja össze az életmódbeli tanácsadással, az elhízás kezelésével, a betegek felvilágosításával és a kezelési célokkal kapcsolatban. A 3. táblázat a második generációs antipszichotikumokkal kezelt betegek monitorozásának ajánlott protokollját mutatja be.

Testmozgás és testsúlycsökkentés

A súlyos mentális zavarban szenvedő betegek esetében nagyobb a fizikai inaktivitás valószínűsége, mint az átlagnépességben. A mozgáshiány kockázati tényezői közé tartozik
a női nem és a szociális kapcsolatok beszűkülése. Minden második generációs antipszichotikummal kezelt beteget fizikai aktivitással kapcsolatos tanácsadásban kellene részesíteni, és a túlsúlyos vagy elhízott betegeknek táplálkozási tanácsadásban is kellene részesülniük.
Ha egy beteg testsúlya több mint 5%-kal nő, akkor az orvosnak fontolóra kell vennie másik, súlygyarapodást nem okozó antipszichotikum beállítását. Ha lehet, a beteg vegyen részt olyan testsúlycsökkentő programban, amelyet specifikusan a súlyos mentális zavarban szenvedő betegek igényeire szabtak.

Gyógyszerválasztás

Második generációs antipszichotikum felírásakor az orvosnak tájékoztatnia kell a beteget és gondozóit a nemkívánatos metabolikus mellékhatások kockázatáról, és fel kell világosítania őket a diabetes jeleiről és tüneteiről. Ha
a beteg diabetes szempontjából veszélyeztetett vagy ismerten cukorbeteg, illetve ha súlygyarapodást okozó más gyógyszert is szed, érdemes az aripiprazolt vagy a ziprasidont választani, mert ezek kevésbé okoznak súlygyarapodást, mint más gyógyszerek.
A bizottság ajánlása szerint azokban az esetekben, amikor a kezelés során egyre súlyosbodó hyperglykaemia vagy dyslipidaemia alakul ki, olyan második generációs antipszichotikumot kell beállítani, amely nem okoz jelentős súlygyarapodást vagy diabetest. A folyamatos és eredményes pszichiátriai gyógyszerelés előnyeinek egyensúlyban kell lenniük a kardiovaszkuláris kockázattal és a diabetes-terápia céljainak elérésével.
Az ADA átlagpopulációra kidolgozott terápiás ajánlásai a vérnyomással, a lipidszintekkel, a vércukorkontrollal és a monitorozással kapcsolatban a súlyos mentális zavarban szenvedő betegekre is vonatkoznak, ezek a betegek azonban kisebb valószínűséggel jutnak hozzá az ajánlott kezelésekhez.28,29 Nem szabad pusztán azért megváltoztatni a terápiás célokat, mert a beteg súlyos mentális zavarban szenved, de a pszichiátriai státustól függően a kezelésben prioritásokat kell meghatározni.

Kardiovaszkuláris betegségek és a QT-szakasz megnyúlása

A szkizofrén betegek az átlagpopulációhoz képest fogékonyabbak a kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris betegségekre. A coronaria-betegség számított tízéves kockázata 50%-kal nagyobb a szkizofrén nők és 34%-kal nagyobb a szkizofrén férfiak körében, mint az átlagpopulációban. A nagyobb kockázat részben életmódbeli tényezőkből ered, de az antipszichotikumok metabolikus hatásaival is összefüggésbe hozható. Az orvosok sokszor kevésbé erélyesen kezelik a kardiovaszkuláris kockázati tényezőket, ha súlyos mentális betegségben szenvedő betegről van szó.
Még a kis dózisú antipszichotikus kezelés is háromszorosára növeli a járóbetegek hirtelen szívhalálának kockázatát. A QT-szakasz megnyúlása kamrai ritmuszavarokhoz vezethet; syncopét, kamrafibrillációt és hirtelen halált okozhat. Az első és második generációs antipszichotikumok változó mértékben okoznak QT-megnyúlást. Az antipszichotikus hatású thioridazin hat a legerősebben a QT-intervallumra, ezt követi a ziprasidon, a haloperidol, a quetiapin, a risperidon és az olanzapin.19 A vizsgálatok szerint az aripiprazol nem nyújtja meg a QT-intervallumot.
Azokat a gyógyszereket, amelyek ismert módon megnyújtják a QT-szakaszt (4. táblázat), nem szabad
adni szívbetegség, korábbi syncope, a családi anamnézisben szereplő, bármely életkorban előfordult hirtelen halál, drog- vagy alkoholabúzus, az egyéni vagy családi anamnézisben szereplő kongenitális hosszú QT-szindróma vagy az elektrolit-háztartás zavara esetén, valamint idősebb nőknek. A QT-megnyúlást okozó gyógyszerekről további információk
a http://www.arizonacert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm címen találhatók.
Nem szabad egyszerre több olyan gyógyszert felírni, amely QT-megnyúlást okozhat. Lehetőség szerint az antipszichotikumok metabolizmusát gátló gyógyszerek adása is kerülendő. Ha mégis ilyen gyógyszert ír fel az orvos, akkor körültekintőnek kell lennie, mert a QT-intervallumra kifejtett hatás, úgy tűnik, kapcsolatban áll a szérumkoncentráció növekedésével.
Vitatott kérdés, hogy az antipszichotikus kezelés megkezdése előtt kell-e EKG-felvételt készíteni. Mindenesetre az EKG alkalmas azoknak a betegeknek a kiszűrésére, akiknek a QT-intervalluma eleve megnyúlt. Ajánlatos monitorozni az elektrolit- és a magnéziumszintet, ha a beteg thioridazint vagy ziprasidont szed, mert ilyenkor nagyobb az elektrolitzavar kialakulásának kockázata.

Gyógyszerkölcsönhatások

A pszichiátriai gyógyszerek és néhány, az alapellátásban gyakran használt szer együttes adása farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokhoz vezethet. Ezért a háziorvosoknak lehetőség szerint mérlegelniük kell a kockázatokat és az előnyöket, ha olyan gyógyszert írnak fel, amely kölcsönhatásba léphet a pszichiátriai szerekkel. A farmakokinetikai interakciók egy-egy gyógyszer metabolizmusát változtatják meg, a farmakodinámiás interakciók során pedig két gyógyszer azonos vagy hasonló célponthoz kötődik, ami additív, szinergista vagy antagonista hatást idéz elő.
A farmakokinetikai interakciók során a gyógyszer-metabolizmus
változását gyakran a citokróm P450 (CYP) enzimrendszer (és ezáltal a májmetabolizmus) serkentése vagy gátlása idézi elő. A második generációs antipszichotikumok változó mértékben befolyásolják ezt az enzimrendszert. A clozapint és az olanzapint elsődlegesen a CYP1A2, a risperidont, a quetiapint és a ziprasidont a CYP3A4, az aripiprazolt pedig a CYP3A4 és a CYP2D6 metabolizálja. A második generációs antipszichotikumok metabolizmusát gátló szerek emelik a gyógyszerszintet, ami toxicitáshoz vagy a nemkívánatos mellékhatások fokozódásához vezethet.
A második generációs antipszichotikumok metabolizmusát serkentő interakciók csökkenthetik a gyógyszerszintet, ami terápiás kudarchoz vezethet, illetve a gyógyszeradagok növelése esetén – ha a másik gyógyszer adását leállítják – gyakoribbá válhatnak a mellékhatások. Az 5. táblázat a második generációs antipszichotikumok és egyes, gyakran használt szerek között fellépő farmakokinetikai interakciókat mutatja be.
A családorvosoknak a farmakodinámiás interakciókat is ismerniük kell, amelyek felerősíthetik a második generációs antipszichotikumok mellékhatásait. Amint az előzőekben leírtuk, a QT-megnyúlást okozó gyógyszerek egyidejű használata, különösen a ziprasidon esetében, fokozhatja a klinikailag jelentős QT-megnyúlás veszélyét, és növelheti
a torsades de pointes ritmuszavar kialakulásának kockázatát. Az alfa-receptorokra is ható második generációs antipszichotikumok ortosztatikus hypotensiót okozhatnak, ami az antihipertenzívumok hatását erősítheti.
Alkohol vagy központi idegrendszeri depressziót okozó szer (pl. szedatívum, clonidin, antihisztamin, antiemetikum) használatakor additív hatás alakulhat ki a második generációs antipszichotikummal kezelt betegeknél. Az olanzapin, a quetiapin, a risperidon és a ziprasidon antagonizálhatják a levodopa és a dopaminagonisták hatásait, ezáltal csökkenthetik a dopaminerg szerek terápiás hatását.
A clozapint nem szabad olyan szerekkel együtt adni, amelyek szintén növelik az agranulocytosis vagy a csontvelő-szuppresszió kockázatát (pl. carbamazepin, ticlopidin, hidroxi-chloroquin, propil-tiouracil). A clozapinnak additív hatása lehet, ha más, antikolinerg hatással rendelkező szerrel kombinálják. Az antipszichotikumok közül az aripiprazol kötődik a legerősebben a D2 dopaminreceptorokhoz, és képes leszorítani a kötőhelyükről más, első és második generációs antipszichotikumokat. Ezért a betegség tünetei rosszabbodhatnak, ha ezt a gyógyszert más antipszichotikummal együtt használják.

A betegellátás összehangolásának irányelvei

A betegellátás töredezettsége megnehezíti a súlyos mentális zavarban szenvedő betegek dolgát. Több modell is foglalkozik ezzel a kérdéssel.
Az American Psychiatric Association (APA) gyakorlati irányelvei szerint a gyógyszerek metabolikus hatásainak monitorozásáért a gyógyszert felíró orvos felel.46 A kanadai irányelvek szerint a pszichiátereknek szűrővizsgálatokat kell végezniük anyagcserezavar irányában, és kóros lelet esetén a háziorvoshoz kell küldeniük a beteget.
A kezelésben részt vevő összes orvosnak részt kell vállalnia az anyagcserezavarok, valamint a gyógyszerkölcsönhatások és a mellékhatások monitorozásában.

Nyilatkozat: a szerzők nem jeleztek érdekütközést.

Bernadette Kiraly, MD
Karen Gunning, PharmD, BCPS
Jennifer Leiser, MD

Dr. Kiraly klinikai oktató a Utahi Egyetem Orvoskarának (Salt Lake City) Családorvosi és Preventív Medicina Tanszékén. Dr. Gunning a farmakoterápia docense, dr. Leiser klinikai adjunktus ugyanott.

Az írás teljes terjedelemben – táblázatokkal és irodalomjegyzékkel – az Orvostovábbképző Szemle februári számában olvasható.


PRIMARY CARE ISSUES IN PATIENTS WITH MENTAL ILLNESS • VOL 78 / NO 3 / AUGUST 1, 2008 / AMERICAN FAMILY PHYSICIAN