Új proteaszóma-gátlók a rákgyógyászatban
A második és harmadik generációs szerek a remények szerint a mielóma multiplexen kívül hasznosak lesznek a tüdő, a vese és a petefészek daganatai ellen, valamint szubkután, sőt orális beviteli mód esetén is – ráadásul a jelenleg elérhető szernél kevesebb mellékhatással.
Egy évtizede a mielóma multiplexben szenvedők életkilátása, az akkoriban elérhető legjobb terápia mellett is, mindössze 3-4 év volt. Napjainkban, nagyrészt a proteaszóma-gátló bortezomib 2003-as bevezetése következtében, a túlélés meghaladhatja a tíz évet is – írja a Nature Medicine-ben Asher Mullard.
A bortezomib (Velcade, Millennium Pharmaceuticals) radikálisan megváltoztatta a mielóma terápiáját, azonban alkalmazása számos mellékhatással is jár, így például károsítja az idegeket és a vérképzést, hányingert és székrekedést okoz. Ráadásul, a többi mielóma-terapeutikumokhoz hasonlóan, a ráksejtek majdnem mindig rezisztenssé válnak a szerrel szemben. Azonban, a remények szerint, a közeljövőben több kevésbé toxikus proteaszóma-gátló is megjelenik a piacon. „A gyógyszergyártók nagy versenyben vannak a jobb és biztonságosabb szerek kifejlesztése érdekében. Mindegyiknek meglesz a maga helye a kezelési palettán.” – idézi Vincent Rajkumar-t, a minnesotai Mayo Klinika hematológusát a Nature Medicine.
A versenyben az élen a San Francisco-i Onyx Pharmaceuticals által fejlesztett következő generációs proteaszóma-gátló, a carfilzomib áll. A cég tavaly több konferencián is beszámolt a 266 páciens bevonásával végzett 2-es fázisú vizsgálat sikeréről, és november 29-én az USA Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) megkezdte a carfilzomib engedélyezésének áttekintését a mielóma-ellenes indikációban – a döntés ez év júliusáig várható.
A sejt proteaszómái nagy fehérjekomplexumok, amelyek a feleslegessé váló, illetve sérült fehérjék lebontását végzik. A bortezomibhoz hasonlóan, a carfilzomib is a proteaszómák három fő enzimjének egyikét gátolja, aminek következtében a tumoros sejt „megfullad saját szemetében”, azonban a carfilzomib szelektívebb és ezért kevesebb mellékhatást okoz.
A Nature Medicine cikke által megszólaltatott piaci elemző szerint, ha befogadják, a carfilzomib amerikai és európai piaci részesedése 2020-ra elérheti az 1 milliárd dollárt, ami csak egy kicsit kevesebb, mint amit a bortezomib ért el tavaly globálisan. A már idézett Vincent Rajkumar szerint – aki a carfilzomib jelenleg folyamatban lévő, 700 beteg bevonásával végzett 3-as fázisú klinikai vizsgálatát vezeti – előnyös tulajdonságai miatt a kezelőorvosok valószínűleg átváltanak majd a carfilzomibra.
Azonban van olyan szakember is, aki kételkedik abban, hogy a carfilzomib hosszú távon kevesebb mellékhatást okoz. Ugyanis a carfilzomib, a bortezomibbal ellentétben, a proteaszóma irreverzibilis gátlója, így lehetséges, hogy hatékonyabb, de az is, hogy toxikusabb.
A carfilzomib és a bortezomib egyaránt intravénás adagolású, alkalmazásához a betegnek hetente kétszer meg kell jelennie az orvosnál. A bortezomib gyártója jelenleg szeretné a szubkután alkalmazható formát engedélyeztetni, azonban a carfilzomib és a bortezomib mögött álló cégek leginkább az orális beviteli mód, a tablettás kiszerelés kifejlesztésében érdekeltek. A Millennium Pharmaceuticals a múlt hónapban bejelentette, hogy orális készítménye, a MLN-9708 tesztelése hamarosan a 3-as fázisba lép.
A gyógyszerfejlesztők reményei szerint a proteaszóma-gátlók a mielómán kívül egyéb rákos burjánzások megfékezésében is hasznosak lesznek, a carfilzomibot és az egyéb hasonló kísérleti szereket jelenleg vizsgálják a tüdő-, vese- és petefészek-rák elleni hatás szempontjából.
További sikerekre számíthatunk a harmadik generációs proteaszóma-inhibitorok révén, amelyek nem a proteaszóma fő enzimjeit gátolják, hanem annak szabályozó alegységét (Stig Linder, Nat. Med. 17, 1636–1640, 2011) – ez az új mechanizmus nagyobb rákellenes hatással bír, legalábbis az eddigi in vitro kísérletekben.
