Új kutatási irányvonalak a cukorbetegség kezelésében

Őssejtkezelés

A humán őssejtek inzulintermelő sejtekké történő differenciálódásában elért kísérletes eredmények arra utalnak, hogy a módszer klinikai bevezetése is egyre közelebb kerül. Az elmúlt években nagyszámú publikáció jelent meg az in vitro, illetve experimentális állatkísérletes területen, ehhez képest azonban a humán klinikai vizsgálatok száma igen kevés. 

Egy brazil munkacsoport újonnan diagnosztizált 1-es típusú cukorbetegeknél alkalmazott, autológ, nonmyeloablativ hemopoetikus őssejt transzplantációról számolt be. Inzulinmentességet sikerült elérniük 6−52 hónap időtartamra, azonban számos mellékhatást írtak le (Graves-betegség, rhabdomyolysis, hypogonadismus, oligospermia) (1). Egy floridai (2) és egy német (3) munkacsoport őssejtforrásként autológ köldökzsinórvér-transzfúziót alkalmazott diabeteses gyermekek kezelésére, mely terápia teljesen biztonságos volt, azonban klinikailag hatástalannak bizonyult. Ezzel szemben egy kínai munkacsoport köldökzsinór mesenchimalis őssejtkezelést alkalmazott újonnan felismert diabeteses betegeknél egy randomizált kontrollált klinikai vizsgálatban, és a biztonságosság mellett biztató eredményeket közöltek az anyagcsere, az inzulinszükséglet és a C-peptid szekréció vonatkozásában. Ezek a vizsgálatok azonban egyes esetekben etikai kérdéseket vetnek fel (4).

Az utóbbi években a kutatók figyelme a humán pluripotens őssejtek, mint az embrionális őssejtek és az indukált őssejtek (pl. saját bőr fibroblaszt eredetű) alkalmazása felé fordult. Számos protokoll látott napvilágot, mely ezen őssejtek béta-sejtek irányába történő differenciálódását írta le in vitro, illetve experimentális körülmények között. A közelmúltban elindultak az első humán klinikai vizsgálatok is, azonban az eredmények még váratnak magukra (5).

Felmerülő kérdések és nehézségek

A humán pluripotens őssejtkezeléssel kapcsolatosan is számos kérdés merül fel. Ilyen például az a tény, hogy a differenciálódási protokoll eredményeként az őssejtből „béta-szerű sejtek” (beta-like cells) képződnek, melyek éretlen fenotípusúak és az inzulinszekréciós kapacitásuk elmarad a teljesen érett béta-sejtekétől. Ezen túlmenően a tumorképződés lehetősége (teratómák és egyéb tumorok) is előtérben áll, melyekre az eddigi kísérletes munkák is rámutatnak. A „béta-szerű sejtek” rejekciója, illetve hypoxia és tápanyaghiány miatti apoptózisa is nehézséget jelent, melyet újabban enkapszulációs módszerekkel igyekeznek kivédeni, illetve a tápanyagok és oxigén bejutásának megkönnyítésére porózus technikákat („open device”) és sajátos polimereket alkalmaznak. Ezeknek a nehézségeknek a megoldása és a klinikai-etikai kérdések megválaszolása a jövőben csak igen intenzív kutatómunka és klinikai vizsgálatok eredményeként válhat lehetségessé.

Az eddigi közlések alapján jelenleg úgy tűnik, hogy a legígéretesebb eredmények 1-es típusú diabetesben várhatóak CD34+ hemopoetikus őssejtkezelés alkalmazásával, 2-es típusú diabetes esetében azonban a szórványos klinikai adatok következtetések levonására még nem alkalmasak (6).

Mesterséges pancreas 

A szigetsejtműködés pótlásának másik lehetséges módja az információtechnológia fejlődésével válhat elérhetővé (7). A klinikai gyakorlatban már jó ideje rendelkezésre áll a hordozható inzulinpumpa (CSII: continuous subcutaneous insulin infusion) és a valós idejű folyamatos glükózmonitor (rtCGM: real-time glucose monitoring). Az elmúlt néhány évben két funkciót is kifejlesztettek a hypoglykaemia elkerülése érdekében: az inzulinbevitel felfüggesztése alacsony glükózszint estén (LGS: low glucose suspend) és az inzulinbevitel prediktív felfüggesztése alacsony glükózszint estén (PLGS: predictive low glucose suspend). Mindezek ellenére a tartós normoglykaemia biztosítása a betegek többségénél nem valósítható meg. Ennek legfontosabb gátja a félelem a hypoglykaemiától ó. Ennek elkerülése céljából látszik fontos irányvonalnak a mesterséges pancreas (AP: artificial pancreas, vagy más néven CLS: closed loop system) fejlesztése (8).

A mesterséges pancreas olyan rendszer, mely képes az inzulin adagolását a glükózszinthez igazítani. Az első, kizárólag kórházi körülmények között alkalmazható prototípusokat („biostator”) a 70-es években fejlesztették ki, azonban az elmúlt évtizedben már a hordozható rendszerek is megjelentek, és a közelmúltban az USA-ban a klinikai felhasználásra is engedélyt kaptak. 

A mai mesterséges pancreas egy subcutan interstitialis glükózszenzorral kommunikáló hordozható inzulinpumpából és az eredményeket elemző algoritmusból áll, mely az inzulin bevitelét szabályozza.

A pumpák két fő típusa alkalmazható: a hagyományos, szerelékkel ellátott pumpa és a közvetlenül a bőrre rögzíthető, belső szereléket tartalmazó pumpa („patch pump”). A CGM az interstitialis glükózszintről folyamatos információt küld az algoritmus részére, mely ezek alapján ad utasítást a pumpa számára a szükséges inzulinbevitelhez. A legfejlettebb szenzorok enzimatikus módszert használnak és az adatátvitel kábelkapcsolat nélkül történik („wireless data transmission”). A legújabb CGM modellek pontossága már igen nagy, mely 10% alatti MARD-értékkel jellemezhető (MARD: mean absolute relative difference, átlagos abszolút relatív differencia), és amely elfogadott szabvány kritériumnak tekinthető. Egyes modellek mobiltelefon segítségével figyelmeztető funkcióval is el vannak látva hypoglykaemia és hyperglykaemia esetére. Az algoritmus a rendszer központi eleme, mely szintén intenzív és folyamatos kutatás-fejlesztés alatt áll (9). Az egyes kutatócsoportok az informatika, illetve a robotika területéről ismert különféle algoritmusokat fejlesztenek. Ilyenek például a modellprediktív (MPC), a proporcionális integrál derivatív (PID), a „fuzzy” (lágy, elmosódott) logikájú (FL) és a robusztus szabályozási algoritmusok.

A mesterséges pancreas két fő típusa

A mesterséges pancreasnak az alkalmazott hormon alapján két fő típusa különböztethető meg: 1) a csak inzulinadagolású (single-hormone AP) és 2) az inzulin és glukagon adagolására alkalmas bionikus rendszer (bihormonal AP). Egyes pumpák a beteg által megjelölt étel alapján adagolnak étkezési inzulint (hybrid pumpa), mások már a beteg közreműködése nélkül is képesek étkezési inzulin adagolására (teljes automata pumpa). 

Csak inzulint adagoló AP 

A csak inzulint adagoló AP tesztelését elsőként kórházi körülmények között végezték. Ezek a vizsgálatok igazolták a biztonságosságot és a hatékonyságot az éjjeli vércukorkontroll és a hypoglykaemiák vonatkozásában. A későbbiekben kórházon kívül is elvégezték a vizsgálatokat: a biztonságosság és hatékonyság megfelelőnek bizonyult. Mindazonáltal ellentmondásos eredmények is születtek, ugyanis egyes szerzők a vércukorérték céltartományon belüli időtartamában javulást tudtak kimutatni, míg másoknak ezt nem sikerült igazolni, csak a hypoglykaemiák csökkenését. Újabban egy 12 hetes, a mindennapi élet körülményei között elvégzett vizsgálatban mind az anyagcsere, mind a hypoglykaemia vonatkozásában kifejezett javulást sikerült demonstrálni (10). Egy közelmúltban publikált 6 hónapos multicentrikus vizsgálatban az anyagcserekontroll javulása tekintetében szintén kedvező eredményt igazoltak (11).

Bionikus AP 

A bionikus AP tesztelése is elkezdődött diabeteses betegeken. Az első eredmények a biztonságosság és hatékonyság vonatkozásában biztatóak voltak, és később egy diabetestábor körülményei között lefolytatott vizsgálat eredményei is megerősítették a korábbi adatokat (12). Egy közelmúltban végzett vizsgálatban a bihormonális AP alkalmazásával kedvezőbb vércukorkontrollt és alacsonyabb hypoglykaemia-rátát lehetett elérni, mint a csak inzulinnal működő AP, illetve a hagyományos inzulinpumpa használatával (13). A rendelkezésre álló viszonylag kevés vizsgálat azonban ma még nem elégséges annak megállapítására, hogy a jelenleg alkalmazott bionikus AP hordoz-e egyértelmű előnyöket. Ennek megállapítására további hosszabb távú klinikai vizsgálatok szükségesek.

Nehézségek a fejlesztés során 

A mesterséges pancreas fejlesztése során több nehézség is felmerül. Az egyik a latencia a vércukor és az interstitialis glükózszintek között, mely miatt az inzulinadagolás adaptációja késik. A másik az étkezési inzulin késői hatáskezdete és a még mindig túl hosszú hatástartam, mely miatt a postprandialis vércukor-emelkedés jelentős, illetve a késői hypoglykaemia kockázata az étkezés után fokozott. További nehézség a nem tervezett fizikai aktivitás anyagcserehatásainak követése és kivédése. A bionikus AP esetében nehézséget jelent a glukagonkészítmények instabilitása is, mely miatt a hormon pótlása naponta szükséges.

Összefoglalás

A cukorbetegség kezelése és gyógyítása vonatkozásában évtizedek óta intenzív kutatás és fejlesztés folyik. Jelenleg a mesterséges pancreas fejlesztése már rövidebb távon is a klinikai alkalmazás lehetőségét jelenti annak ellenére, hogy számos akadály leküzdése várat még magára. Hosszabb távon a megoldást az őssejtkezelés jelentheti, azonban a kutatások ebben a tekintetben elsősorban kísérletes fázisban vannak, és a széles körű klinikai alkalmazhatóság ma még beláthatatlan időtávlatban van.

DR. BARKAI LÁSZLÓ 

Miskolci Egyetem, Egészségtudományi Kar, Elméleti Egészségtudományi Intézet, Miskolc;

Óbudai Egyetem, Élettani Szabályozások Kutatóközpont, Budapest;

Kassai PJ Safarik Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Gyermekgyógyászati Klinika, Kassa

IRODALOM

1.Voltarelli JC, Couri CE, Stracieri AB et al. Autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA. 2007;297(14):1568−1576

2.Haller MJ, Wasserfall CH, Hulme MA et al. Autologous umbilical cord blood transfusion in young children with type 1 diabetes fails to preserve C-peptide. Diabetes Care. 2011;34(12):2567−2569.

3.Giannopoulou EZ, Puff R, Beyerlein A et al. Effect of a single autologous cord blood infusion on beta-cell and immune function in children with new onset type 1 diabetes: a non-randomized, controlled trial. Pediatr Diabetes. 2014;15(2):100−109. 

4.Hu J, Yu X, Wang Z et al. Long term effects of the implantation of Wharton's jelly-derived mesenchymal stem cells from the umbilical cord for newly-onset type 1 diabetes mellitus. Endocr J. 2013;60(3):347−357.

5.Bartlett ST, Markmann JF, Johnson P et al. Report from IPITA-TTS opinion leaders meeting on the future of β-Cell replacement. Transplantation. 2016;100:Suppl(2):S1−44.

6.El-Badawy A, El-Badri N. Clinical efficacy of stem cell therapy for diabetes mellitus: a meta-analysis. PLoS ONE. 2016;11(4):e0151938.

7.Kovács L, Szalay P, Almássy Zs, Barkai L. Applicability results of a nonlinear model-based robust blood glucose control algorithm. J Diabetes Sci Technol. 2013;7(3):708−716.

8.Nijhoff MF, de Koning EJP. Artificial pancreas or novel beta-cell replacement therapies: a race for optimal glycemic control? Curr Diab Rep. 2018;18(11):110.

9.Kovács L, Eigner Gy, Siket M, Barkai L. Control of diabetes mellitus by advanced robust control solution. IEEE Access. 2019;7:125609−125622.

10.Thabit H, Tauschmann M, Allen JM et al. Home use of an artificial beta cell in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2129−2140.

11.Brown SA, Kovatchev BP, Raghinaru D et al. Six-month randomized, multicenter trial of closed-loop control in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2019;381:1707−1717.

12.Russell SJ, Hillard MA, Balliro C et al. Day and night glycaemic control with a bionic pancreas versus conventional insulin pump therapy in preadolescent children with type 1 diabetes: a randomised crossover trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:233−243.

13.Haidar A, Legault L, Messier V et al. Comparison of dual-hormone artificial pancreas, single-hormone artificial pancreas, and conventional insulin pump therapy for glycaemic control in patients with type 1 diabetes: an open-label randomised controlled crossover trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(1):17−26.

Őssejtkezelés

A humán őssejtek inzulintermelő sejtekké történő differenciálódásában elért kísérletes eredmények arra utalnak, hogy a módszer klinikai bevezetése is egyre közelebb kerül. Az elmúlt években igen nagyszámú publikáció jelent meg az in vitro, illetve experimentális állatkísérletes területen, e. Ehhez képest azonban a humán klinikai vizsgálatok száma igen kevés.

Egy brazil munkacsoport újonnan diagnosztizált 1-es típusú cukorbetegeknél alkalmazott,autológ,nonmyeloablatív nonmyeloablativ hemopoetikus őssejt transzplantációról számolt beújonnan diagnosztizált 1-es típusú cukorbetegekben. Inzulinmentességet sikerült elérniük 6−-52 hónap időtartamra, azonban számos mellékhatást írtak le (Graves Graves-betegség, rhabdomyolysis, hypogonadismus, oligospermia)(1). Egy floridai (2) és egy német (3) munkacsoport őssejtforrásként autológ köldökzsinórvér köldökzsinórvér-transzfúuzsiót alkalmazott diabeteses gyermekekbengyermekek kezelésére, mely mely terápia teljesen biztonságos volt, azonban klinikailag hatástalannak bizonyult. Ezzel szemben egy kínai munkacsoport köldökzsinór mesenchimális mesenchimalis őssejtkezelését vizsgálta alkalmazott újonnan felismert diabeteses betegeknél egy randomizált kontrollált klinikai vizsgálatban,újonnan felismert diabeteses betegekbenés a biztonságosság mellett bíztató biztató eredményeket közöltek az anyagcsere, az inzulinszükséglet és a C-peptid szekcrécetió vonatkozásában. Ezek a vizsgálatok azonban egyes esetekben etikai kérdéseket vetnek fel (4).

Az utóbbi években a kutatók figyelme a humán pluripotens őssejtek, mint az embrionális őssejtek és az indukált őssejtek (pl. saját bőr fibroblaszt eredetű) alkalmazása felé fordult. Számos protokoll látott napvilágot, mely ezen őssejtek béta-sejtek irányába történő differenciálódását írta le in vitro, illetve experimentális körülmények között. A közelmúltban elindultak az első humán klinikai vizsgálatok is, azonban az eredmények még váratnak magukra (5).

Felmerülő kérdések és nehézségek

A humán pluripotens őssejtkezeléssel kapcsolatosan is számos kérdés merül fel. Ilyen például az a tény, hogy a differenciálódási protokoll eredményeként az őssejtből u„béta-szerű sejtek” (beta-like cells) képződnek, melyek éretlen fenotípusúak és az inzulinszekréciós kapacitásuk elmarad a teljesen érett béta-sejtekétől. Ezen túlmenően a tumorképződés lehetősége (teratómák és egyéb tumorok) is előtérben áll, melyekre az eddigi kísérletes munkák is rámutatnak. A „béta-szerű sejtek” rejekciója, illetve hypoxia és tápanyaghiány miatti apoptózisa is nehézséget jelent, melyet újabban enkcapszulációs módszerekkel igyekeznek kivédeni, illetve a tápanyagok és oxigén bejutásának megkönnyítésére porózus technikákat („open device”) és sajátos polimereket alkalmaznak. Ezeknek a nehézségeknek a megoldása és a klinikai-etikai kérdések megválaszolása a jövőben csak igen intenzív kutatómunka és klinikai vizsgálatok eredményeként válhat lehetségessé.

Az eddigi közlések alapján jelenleg úgy tűnik, hogy a legígéretesebb eredmények 1-es típusú diabetesben várhatóak CD34+ hemopoetikus őssejtkezelés alkalmazásával, 2-es típusú diabetes esetében azonban a szórványos klinikai adatok következtetések levonására még nem alkalmasak (6). 

Mesterséges pancreas

A szigetsejtműködés pótlásának másik lehetséges módja az információ-technológia fejlődésével válhat elérhetővé (7). A klinikai gyakorlatban már jó ideje rendelkezésre áll a hordozható inzulinpumpa (CSII: continuous subcutaneous insulin infusion) és a valós idejű folyamatos glüukózmonitor (rtCGM: real-time glucose monitoring). Az elmúlt néhány évben két funkciót is kifejlesztettek a hypoglykaemia elkerülése érdekében: az inzulinbevitel felfüggesztése alacsony glüukózszint estén (LGS: low glucose suspend) és az inzulinbevitel prediktív felfüggesztése alacsony glüukózszint estén (PLGS: predictive low glucose suspend). Mindezek ellenére a tartós normoglykaemia biztosítása a betegek többségénél nem valósítható meg. Ennek legfontosabb gátja a félelema hypoglykaemiától ó. E és ennek elkerülése céljából látszik fontos irányvonalnak a mesterséges pancreas (AP: artificial pancreas, vagy más néven CLS: closed loop system) fejlesztése (8).

A mesterséges pancreas olyan rendszer, mely képes az inzulin adagolását a glüukózszinthez igazítani. Az első, kizárólag kórházi körülmények között alkalmazható prototípusokat („biostator”) a 70-es években fejlesztették ki, azonban az elmúlt évtizedben már a hordozható rendszerek is megjelentek, és a közelmúltban az USA-ban a klinikai felhasználásra is engedélyt kaptak.

A mai mesterséges pancreas egy subcutan interstitialis glüukózszenzsorral kommunikáló hordozható inzulinpumpából és az eredményeket elemző algoritmusból áll, mely az inzulin bevitelét szabályozza.

ábra. A mesterséges pancreas általános felépítése és működési folyamata

A pumpák két fő típusa alkalmazható: a hagyományos, szerelékkel ellátott pumpa és a közvetlenül a bőrre rögzíthető, belső szereléket tartalmazó pumpa („patch pump”). A CGM az interstitiális interstitialis glüukózszintről folyamatos információt küld az algoritmus részére, mely ezek alapján ad utasítást a pumpa számára a szükséges inzulinbevitelhez. A legfejlettebb szenzorok enzimatikus módszert használnak és az adatátvitel kábelkapcsolat nélkül történik („wireless data transmission”). A legújabb CGM modellek pontossága már igen nagy, mely 10% alattiuMARD MARD-értékkel jellemezhető (MARD: mean absolute relative difference, átlagos abszolút relatív differencia), és amely elfogadott szabvány kritériumnak tekinthető. Egyes modellek mobiltelefon segítségével figyelmeztető funkcióval is el vannak látva hypoglykaemia és hyperglykaemia eseténesetére figyelmeztető funkcióval is el vannak látva. Az algoritmus a rendszer központi eleme a rendszernek, mely szintén intenzív és folyamatos kutatás-fejlesztés alatt áll (9). Az egyes kutatócsoportok az informatika, illetve a robotika területéről ismert különféle algoritmusokat fejlesztenek.,Iilyenek például au modellprediktív (MPC), a proporcionális integrál derivatív (PID), a „fuzzy” (lágy, elmosódott) logikájú (FL) és a robusztus szabályozási algoritmusok.

A mesterséges pancreas két fő típusa

A mesterséges pancreasnak az alkalmazott hormon alapján két fő típusa különböztethető meg: 1) a csak inzulinadagolású (single-hormone AP) és 2) az inzulin és glukagon adagolására alkalmas bionikus rendszer (bihormonal AP). Egyes pumpák a beteg által megjelölt étel alapján adagolnak étkezési inzulint (hybrid pumpa), mások már a beteg közreműködése nélkül is képesek étkezési inzulin adagolására (teljes automata pumpa).

Csak inzulint adagoló AP

A csak inzulint adagoló AP teszteléséte elsőként kórházi körülmények között történtvégezték. Ezek a vizsgálatok igazolták a biztonságosságot és a hatékonyságot az éjjeli vércukorkontroll és a hypoglykaemiák vonatkozásában. A későbbiekben kórházon kívül is elvégezték a vizsgálatokat és: a biztonságosság és hatékonyság megfelelőnek bizonyult. Mindazonáltal ellentmondásos eredmények is születtek, ugyanis egyes szerzők a vércukorérték céltartományon belüli időtartamában javulást tudtak kimutatni, míg másoknak ezt nem tudták sikerült igazolni, csak a hypoglykaemiák csökkenését. Újabban egy 12 hetes, a mindennapi élet körülményei között elvégzett vizsgálatban mind az anyagcsere, mind a hypoglykaemia vonatkozásában kifejezett javulást sikerült demonstrálni (10). Egy közelmúltban publikált 6 hónapos multicentrikus vizsgálatban azanyagcserekontroll javulása tekintetében szintén kedvező eredményt lehetett dokumentálni azigazoltakanyagcsere kontroll javulása tekintetében (11).

Bionikus AP

A bionikus AP tesztelése is elkezdődött diabeteses betegekben. Az első eredmények a biztonságosság és hatékonyság vonatkozásában bíztatóak biztatóak voltak, és később, egy diabetestábor körülményei között végzett lefolytatott vizsgálat eredményei is megerősítették a korábbi adatokat (12). Egy közelmúltban végzett vizsgálatban a bihormonális AP alkalmazásával kedvezőbb vércukorkontrollt és alacsonyabb hypoglykaemia-rátát lehetett elérni, mint a csak inzulinnal működő AP, illetve a hagyományos inzulinpumpa használatával (13). A rendelkezésre álló viszonylag kevés vizsgálat azonban ma még nem elégséges annak megállapítására, hogy a jelenleg alkalmazott bionikus AP hordoz-e egyértelmű előnyöket. Ennek megállapítására további hosszabb távú klinikai vizsgálatok szükségesek. 

Nehézségek a fejlesztés során

A mesterséges pancreas fejlesztése során több nehézség is felmerül. Az egyik a latencia a vércukor és az interstitiális interstitialis glüukózszintek között, mely miatt az inzulinadagolás adaptációja késik. A másik az étkezési inzulin késői hatáskezdete és a még mindig túl hosszú hatástartam, mely miatt a postprandiális postprandialis vércukor-emelkedés jelentős, illetve a késői hypoglykaemia kockázata az étkezés után fokozott. További nehézség a nem tervezett fizikai aktivitás anyagcserehatásainak követése és kivédése. A bionikus AP esetében nehézséget jelent a glukagonkészítmények instabilitása is, mely miatt a hormon pótlása naponta szükséges.

Összefoglalás

A cukorbetegség kezelése és gyógyítása vonatkozásában évtizedek óta intenzív kutatás és fejlesztés folyik. Jelenleg a mesterséges pancreas fejlesztése már rövidebb távon is a klinikai alkalmazás lehetőségét jelenti annak ellenére, hogy számos akadály leküzdése várat még magára. Hosszabb távon a megoldást az őssejtkezelés jelentheti, azonban a kutatások ebben a tekintetben elsősorban kísérletes fázisban vannak, és a széles körű klinikai alkalmazhatóság ma még beláthatatlan időtávlatban van.

DR. BARKAI LÁSZLÓ

Miskolci Egyetem, Egészségtudományi Kar, Elméleti Egészségtudományi Intézet, Miskolc;

Óbudai Egyetem, Élettani Szabályozások Kutatóközpont, Budapest;

Kassai PJ Safarik Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Gyermekgyógyászati Klinika, Kassa

IRODALOM

1.     Voltarelli JC, Couri CE, Stracieri AB et al.:Autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA. 2007;297(14):1568−-1576

2.     Haller MJ, Wasserfall CH, Hulme MA et al.: Autologous umbilical cord blood transfusion in young children with type 1 diabetes fails to preserve C-peptide. Diabetes Care. 2011;34(12):2567−-2569.

3.     Giannopoulou EZ, Puff R, Beyerlein A et al.:Effect of a single autologous cord blood infusion on beta-cell and immune function in children with new onset type 1 diabetes: a non-randomized, controlled trial.Pediatr Diabetes. 2014;15(2):100−-109.

4.     Hu J, Yu X, Wang Z et al.:Long term effects of the implantation of Wharton's jelly-derived mesenchymal stem cells from the umbilical cord for newly-onset type 1 diabetes mellitus. Endocr J. 2013;60(3):347−-357.

5.     Bartlett ST, Markmann JF, Johnson P et al.: Report from IPITA-TTS opinion leaders meeting on the future of β-Cell replacement. Transplantation. 2016;100:Suppl(2):S1−-44.

6.     El-Badawy A, El-Badri N.: Clinical efficacy of stem cell therapy for diabetes mellitus: a meta-analysis. PLoS ONE. 2016;11(4):e0151938.

7.     Kovács L, Szalay P, Almássy Zs, Barkai L.:Applicability results of a nonlinear model-based robust blood glucose control algorithm. J Diabetes Sci Technol. 2013;7(3):708−-716.

8.     Nijhoff MF, de Koning EJP. :Artificial pancreas or novel beta-cell replacement therapies: a race for optimal glycemic control? Curr Diab Rep. 2018;18(11):110.

9.     Kovács L, Eigner Gy, Siket M, Barkai L.: Control of diabetes mellitus by advanced robust control solution. IEEE Access. 2019;7:125609−-125622.

10.           Thabit H, Tauschmann M, Allen JM et al.: Home use of an artificial beta cell in type 1 diabetes. N Engl J Med.2015;373:2129−-2140.

11.           Brown SA, Kovatchev BP, Raghinaru D, et al.: Six-month randomized, multicenter trial of closed-loop control in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2019;381:1707−-1717.

12.           Russell SJ, Hillard MA, Balliro C et al.:Day and night glycaemic control with a bionic pancreas versus conventional insulin pump therapy in preadolescent children with type 1 diabetes: a randomised crossover trial.Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;  4:233−-243.

13.           Haidar A, Legault L, Messier V et al.:Comparison of dual-hormone artificial pancreas, single-hormone artificial pancreas, and conventional insulin pump therapy for glycaemic control in patients with type 1 diabetes: an open-label randomised controlled crossover trial.Lancet Diabetes Endocrinol.2015;3(1):17−-26.