SM: a törzskönyvezett és fejlesztés alatt álló gyógyszerek hatásai

A szklerózis multiplex (SM) fiatal felnőttkorban (20–40. életév között) az idegrendszeri traumás sérülések, illetve az epilepszia után a leggyakoribb központi idegrendszert érintő megbetegedés. A Sclerosis Multiplex Társaságok Nemzetközi Szövetségének becslése szerint a Földön legalább egymillió ember szenved SM-ben; a Szegedi Egyetem Neurológiai Klinikájának SM-munkacsoportja gondos epidemiológiai felmérései alapján hazánkban 6-8 ezer beteggel számolhatunk.

Az SM klinikai formái és patológiai alcsoportjai

A szklerózis multiplexnek klinikailag két jól elkülönülő formája van. Az egyik a visszaesésekkel (relapszus), javulásokkal (remisszió), majd másodlagos progresszióval jellemezhető forma. A másik a betegség kezdetétől fokozatosan rosszabbodó állapot, a primer progresszív SM. A jelenleg törzskönyvezett immunmoduláló gyógyszerek a visszaesések számát csökkentik, hatástalanok azonban a visszaesések nélkül fokozatos rosszabbodást mutató betegek esetében. A rosszabbodó-javuló fázisban lévő betegeknek is csak mintegy 40-50 százaléka reagál a kezelésekre, azaz lesz kevesebb visszaesése („schubja”) a terápia mellett. Az immunmoduláló kezelések hatástalanságának egyik magyarázata az lehet, hogy az SM klinikai tünetei hátterében valószínűsíthetően négy patológiai entitás mutatható ki – legalábbis erre utalnak az utóbbi évtized neuropatológiai kutatásai. Ezen belül két altípusban dominálnak az immunológiai mechanizmusra utaló jelek, míg a két másik formára a mielinhüvelyt fenntartó oligodendroglia-sejtek degenerációját, apoptózisát („programozott sejthalálát”) tartják karakterisztikusnak. A különböző altípusok azonosítására jelenleg nincsenek in vivo módszereink. A közeljövő egyik legjelentősebb kutatási feladata olyan biológiai (agyvíz-, vérszérum-) markerek azonosítása, melyek az immunrendszer kóros működésén alapuló („autoimmun”), illetve a primer oligodendroglia-apoptózison alapuló SM-altípusok elkülönítésére képesek.

A törzskönyvezett immunmoduláló gyógyszerek indikációja, hatékonysága és mellékhatásaik

Szteroidkezelés

Szteroidkezelés mellett a tünetek gyorsabban javulnak akut rosszabbodás esetén szklerózis multiplexben, a terápia kedvező hatása azonban hosszú távon nem igazolódott. Nincs bizonyított különbség a különböző szteroidkészítmények (metilprednizolon, dexametazon, ACTH) hatékonysága tekintetében. Ha szteroidkezelés mellett döntünk egy relapszus esetén, azt javasolt mihamarabb (a tünetek fellépte után néhány napon belül) elkezdeni. A szteroid dózisának fokozatos leépítését illetően nincs konszenzus, nem ismert olyan kontrollált vizsgálat, amely a nagy dózisú „lökéskezelés” (három-öt napig adott egy gramm/napi adag) után az elhúzódó, fokozatos leépítés szükségességét bizonyítaná. A „szteroid-lökéskezelés” biztonságos, az ismert szteroid-mellékhatások az elhúzódó kezelések velejárói. Az elhúzódó szteroidkezelés SM-ben nem indokolt.

A SM aktivitásának és/vagy progressziójának csökkentésére alkalmas gyógyszerek

A betegség klinikai lefolyása betegenként változó. Vannak, akik néhány év alatt súlyosan mozgáskorlátozottá válnak, és akadnak olyanok, akik akár 30 év kórtörténet után is szinte tünetmentesek. Az említett két véglet a betegek mintegy 10-10 százalékát jellemzi, a döntő többség 10-15 év kórlefolyás után válik különböző mértékben mozgáskorlátozottá. A visszaeső-javuló formában szenvedők a betegség első éveiben előre kiszámíthatatlan időközökben gyorsan (általában napok alatt) kialakuló neurológiai tünetekkel járó rosszabbodásokat szenvednek el, amelyeket remissziók követnek. Placebo-kontrollált vizsgálatokból tudjuk, hogy a remissziók spontán is létrejönnek. Az ismétlődő relapszusokból a felépülés már nem teljes, és maradványtünetek kezdenek kialakulni (mozgáskorlátozottság), majd a visszaesések elmaradnak, és a betegek állapota fokozatosan rosszabbodik (ez a szekunder progresszív fázis). A jelenleg törzskönyvezett immunmoduláló gyógyszerek a b-interferonok, a glatiramer-acetát (egy aminosavakból álló oligopeptid), a natalizumab (egy monoclonalis ellenanyag) mintegy egyharmaddal csökkentik a relapszusok kialakulásának gyakoriságát, azok súlyosságát, a központi idegrendszeri gyulladást. A betegség első tünetének megjelenésekor azon betegek egy részében, akiknek az MRI-vizsgálata már ekkor számos eltérést mutat, az interferonok és a glatiramer-acetát késleltetik a második visszaesés megjelenését. Egyelőre nem tudjuk, hogy e tény később miként befolyásolja a betegség hosszú távú (több évtizedes) lefolyását.A natalizumab visszaeséscsökkentő hatása megközelítőleg kétszerese az interferonokénak és a glatiramer-acetáténak, de ritkán jelentkező, súlyosabb mellékhatásai miatt (lásd később) alkalmazását a nagyobb betegség-aktivitást mutató betegek kezelésére ajánlják.

Az interferonok mellékhatásai

Hőemelkedés, esetleg láz, izomfájdalom, gyengeségérzés, fáradtság, hidegrázás, verejtékezés, fejfájás, hányinger fordulhatnak elő. Az említett mellékhatások a kezelés első három hónapja után általában jelentősen enyhülnek, a betegek döntő többségében nem jelentkeznek. A kezelés kezdetén az interferon dózisának fokozatos emelésével, paracetamol vagy ibuprofen adásával, esetenként az injekció napján alkalmazott kis dózisú szteroiddal a mellékhatások mérsékelhetők vagy kivédhetők. Limfopénia, leukopénia, granulocitopénia és májenzimek (transzaminázok) átmeneti emelkedése ritkán észlelhető, és szintén átmeneti lehet. Lokális injekciós reakció (fájdalom, a bőr kipirosodása, gyulladás, bőrnekrózis) gyakoribb az interferonok szubkután adásakor, mint intramuszkuláris alkalmazáskor, az injekciók autoinjektorral történő adása azonban jelentősen csökkenti a szubkután injekciók lokális szövődményét. Az interferon-b-készítmények fehérjetermészetű anyagok, ezért a szervezet ellenanyagokat termelhet ellenük. Egyelőre ellenmondásosak az adatok arra vonatkozóan, hogy a képződő ellenanyagok mennyire csökkentik az interferon-kezelés hatékonyságát, interferon-kezelésre nem reagáló betegek esetében azonban érdemes ellenanyagszintjüket meghatározni, és ha az tartósan magas, célszerű másik készítményre (glatiramer-acetátra, natalizumabra) váltani.

A glatiramer-acetát-kezelés mellékhatásai

A beadás helyén bőrpír, hosszú távon lipoatrófia fordulhat elő. Közvetlenül az injekció beadását követően jelentkezhet kipirulás, mellkasi szorító fájdalom, nehézlégzés-, szívdobogás-érzés és szorongás. A rosszullét, ami 30 másodperctől 30 percig tarthat, spontán megszűnik, de az injekció ismételt adásakor újból jelentkezhet. Valódi allergiás reakció igen ritka. Az immunmoduláló gyógyszerek közül a glatiramer-acetát a ritkán jelentkező leírt mellékhatásoktól eltekintve a gyakorlatban igen jól tolerálható szernek bizonyult. Az elmúlt közel két évtized tapasztalatai alapján összességében elmondható, hogy a betegek döntő többségénél az interferonok (a bevezetésüket követő első három hónap után) és a glatiramer-acetát elvétve okoznak mellékhatásokat és jól tolerálható gyógyszerek.

A natalizumab-kezelés mellékhatásai

A natalizumab – mint korábban említettük – az interferonoknál és glatiramer-acetátnál szignifikánsan hatékonyabban csökkenti a visszaesések számát. További előnye, hogy havonta csak egy alkalommal, intravénás infúzióban kell adni, míg a glatiramer-acetátot és az interferonokat a betegek öninjekciózással juttatják a szervezetükbe az adott gyógyszer alkalmazási előiratának megfelelően naponta, másodnaponta, harmadnaponta vagy hetente. A nagyobb hatékonyság és a havi egyszeri alkalmazás a natalizumab-kezelés mellett szólnak. Meggyőző adatok utalnak ugyanakkor arra, hogy egy, a lakosság 60-70 százalékában jelen lévő latens vírus (JC-vírus) aktiválódhat natalizumab-kezelés mellett, és súlyos, akár halálos kimenetelű agykárosodást (progresszív multifokális leukoenkefalopátiát) okozhat. Ennek előfordulási gyakoriságát 18 hónap kezelés után 1/1000 kezelt betegre becsülik. A progresszív multifokális leukoenkefalopátia kockázata miatt a natalizumab-kezelés csak a kiemelkedően aktív betegséglefolyást mutató betegek esetében, szoros ellenőrzés mellett javasolt. Az erre vonatkozó részletes ajánlást – a nemzetközi tapasztalatokat figyelembe véve – a Magyar Sclerosis Betegek Országos Egyesületének Orvosi Tanácsadó Testülete kidolgozta. A natalizumab egyéb mellékhatásai ritkák és enyhék (például enyhe fejfájás, fáradékonyság, húgyúti fertőzés, ízületi fájdalom). Mivel a natalizumab egy monoklonális ellenanyag, ellene is, mint minden fehérje ellen, antitestek termelődhetnek. Az antitestek a kezelés első három hónapjában jelennek meg, s a jelenlegi adatok szerint ebben a periódusban a natalizumabbal kezeltek mintegy 9 százalékban mutathatók ki, de csak 6 százalékukban maradnak meg tartósan. Az állandósult antitest-pozitivitás csökkenti a kezelés hatékonyságát és az infúzióhoz kapcsolódó mellékhatások, valamint a túlérzékenységi reakciók fokozott előfordulását okozhatja. Hiperszenzitivitást a kezelt betegek 4 százalékában figyeltek meg. Ez az összes eset 1,3 százalékában bizonyult súlyosnak, és 0,8 százalékban alakult ki anafilaktoid reakció.

Mitoxantron és mellékhatásai

Bár kontrollált vizsgálatok igazolták, hogy ez a citosztatikum csökkenti az SM aktivitását és lassítja a tüneti progressziót is, kardiotoxicitása miatt alkalmazása az utóbbi években visszaszorult. További negatívum a szerrel kapcsolatban, hogy a vele kezelt betegekben hónapokkal-évekkel a terápiát követően világszerte akut myeloid leukémia kialakulását észlelik, amelynek rizikóját 1/200-300 kezelt betegre becsülik.

Új éra az SM kezelésében?

Per os gyógyszerek

Két szerrel (cladribin, fingolimod) folytattak le egy nagy betegszámot magában foglaló, placebo-kontrollált, véletlen besorolásos vizsgálatot, amelybe 32 ország több mint 130 centruma vont be 1326, illetve 1272 beteget. Mindkét készítmény hatékonyabbnak bizonyult a placebónál: közel 60 százalékkal csökkentették a relapszusok kialakulásának relatív rizikóját. A fingolimodot közvetlenül is összehasonlították az intramuszkulárisan adott b-1a-interferonnal („head to head trial”). A 12 hónapig tartó vizsgálat eredménye a fingolimod-kezelés hatékonyabb voltát igazolta a b-1a-interferonnal szemben. Ezek nagyon ígéretes eredmények, nem beszélve arról, hogy öninjekciózás (vagy intravénás adás) helyett tablettás kezelésről van szó. A szerek hatékonysága meggyőző, alkalmazásuk „kényelmes” – de mit tudunk a mellékhatásaikról? Mind a két készítményt tesztelték egy magasabb, illetve egy alacsonyabb dózisban. Mindkét szer mellett magasabb volt a herpes zoster-infekciók előfordulása (a magasabb dózisú fingolimoddal kezeltek csoportjában a herpesz-infekció két esetben halálos volt). Az alacsony dózisú fingolimod hasonló hatékonyság mellett nem okozott ilyen súlyos mellékhatást. A cladribinnel kezeltek között három malignus folyamatot (melanóma, pankreász- és ováriumkarcinóma) észleltek. A fingolimod/b-1a-interferon összehasonlító vizsgálatban is több malignus megbetegedés fordult elő a fingolimod-csoportban, mint a b-1a-interferonnal kezeltek között. Mind a két gyógyszer okozott limfopéniát. A cladribin jellemzően a CD4+ és a CD8+ limfociták számát csökkenti hosszú hónapokra, annak ellenére, hogy évente csupán 2-4 alkalommal, akkor is összesen 4-5 napon keresztül, naponta egyszer kapták a betegek. A fingolimodot naponta kell bevenni, a limfocitopéniát ez a szer úgy okozza, hogy nem engedi az aktivált limfocitákat kilépni a nyirokcsomókból. A magasabb dózisú fingolimod esetében reverzibilis makulaödéma, bradikardia, szív-ingervezetési zavar fordult még elő. Mindkét szert – figyelembe véve az említett mellékhatásokat – benyújtották törzskönyvezési eljárásra. Egy másik per os szer, a laquinimode biztonságosnak bizonyult egy II. fázisú vizsgálatban. III. fázisú vizsgálatban a placebónál hatékonyabban csökkentette a visszaesések számát aktív SM-ben, és mellékhatásprofilja is kedvező – az ennek vizsgálatára vonatkozó átfogó publikáció megjelenése a közeljövőben várható.Mind a betegek, mind a kezelőorvosok körében nagy a várakozás a hatékony per os szerek iránt. A kontrollált vizsgálatok azonban – bármilyen gondosan végzik is azokat – nem tudnak választ adni arra, hogy hosszú, sokévnyi kezelési idő elteltével, több tíz-, vagy akár több százezer beteg esetében is olyan biztonságosnak bizonyulnak-e, mint az 1–3 évig tartó kontrollált vizsgálatban. Ebből a szempontból az interferonok és a glatiramer-acetát már „bizonyítottak” – közel húsz éve tartó, igen nagy számú beteg kezelése során sem bukkant fel e szerek mellékhatásaként maradandó egészségkárosodás. A natalizumab kockázata ebből a szempontból nagyobb (progresszív multifokális enkefalopátia), de a kialakított ellenőrző rendszerre és a natalizumab nagyobb hatékonyságára tekintettel az európai és az amerikai hatóságok egyaránt törzskönyvezése mellett döntöttek.

Összegzés

A Neurológiai Szakmai Kollégium évekkel ezelőtt megfogalmazta állásfoglalását, miszerint azoknak az SM-betegeknek, akik az adott immunmoduláló szer alkalmazása mellett mind a hatékonyság, mind a mellékhatások tekintetében az adott szertől elvárhatóan „jól vannak”, nem indokolt gyógyszert váltaniuk. Ezt a szempontot a várhatóan megjelenő új (per os) szerek esetében is érdemes figyelembe venni. Tudomásul kell vennünk azonban azt is, hogy a gyógyszer megválasztásában – a kötelező, részletes felvilágosítás után – a beteggel egyetértésre kell jutnunk, tehát ha a beteg a legalább olyan hatékony, vagy akár hatékonyabb, az ő betegségformájára törzskönyvezett per os szer mellett dönt, akkor döntését el kell fogadnunk.