Ritmuszavar-génterápia

Szükség van biológiai pacemakerekre – állítja a Heart februári számában megjelent szerkesztőségi közleményében Michael R. Rosen (Columbia University, New York). Bár a hagyományos ritmuszavar-szabályozók minősége az 1960-as évekbeli kezdetektől rohamléptekkel fejlődött, és méretei oly mértékben csökkentek, hogy ma már sok esetben gyermekeknél is alkalmazhatók, továbbra is kimerülhetnek, elromolhatnak, és fertőzések forrásává válhatnak. Ennél is nyomósabb érv, hogy csak palliatív megoldást jelentenek, a beteg nem gyógyul meg véglegesen. (Heart 2007;93: 145–146). Jobb módszert kell tehát találnunk – véli Rosen.

Hol tart a biológiai pacemaker fejlesztése? Napjainkban az ingerületvezetési blokkok kezelésében a molekuláris genetikai és molekuláris biológiai alapokon nyugvó génterápia, illetve sejtterápia jelenthet előrelépést. A biológiai pacemaker csak nevében emlékeztet a mai elektronikus eszközökre.

A szív elsődleges biológiai pacemakere, a szinuszcsomó sejtjeiben az ingerképzés alapjául a HCN (hyperpolarisation-activated, cyclic nucleotide-gated) ioncsatorna- család szolgál. Tagjai hiperpolarizáció által aktiválódnak és képessé válnak a ciklikus adenozinmonofoszfát (cAMP) megkötésére. „Kinyílása” révén a befelé irányuló nátriumion-áram hozza létre a depolarizációt. Ehhez hozzájárul még a nátrium–kalcium ioncserélő pumpa működése is. A sejt repolarizációjában már a kifelé irányuló áramoknak van jelentőségük, amelyek káliumcsatornák aktiválódása révén valósulnak meg. Minden olyan beavatkozás, amely növeli a sejtbe irányuló, vagy csökkenti a sejtből kifelé irányuló ionáramokat, fokozza a pacemaker-potenciál kialakulásának lehetőségét.
  A katekolaminok hozzákötődése a béta-adrenerg receptorokhoz növeli a cAMP-szintet, a cAMP kötődése a HCN ioncsatornához pedig gyorsabb membrán-depolarizációban és magasabb szívfrekvenciában nyilvánul meg. Az acetil-kolin épp ellenkező hatást vált ki.

Kezdeti lépések
A biológiai pacemaker kidolgozásának első lépéseként bétaadrenerg receptorokat kódoló plazmidokat juttattak kísérleti sertések szívpitvarába. A beadott katekolamin mennyiségével arányosan sikerült módosítani a keletkező ingerületek számát, de a béta-adrenerg agonisták nagy ritmuszavarkeltő potenciáljuk révén problémát jelentettek.
  A következő megközelítésben a kifelé irányuló hiperpolarizáló áramokat próbálták szabályozni, azzal, hogy alulműködő káliumcsatornákat juttattak be tengerimalacok szívizomsejtjeibe vírusvektor segítségével. Ez a próbálkozás is sikeresnek bizonyult az ingerképzés szempontjából, de vele párhuzamosan a repolarizáció is megnyúlt, ami újabb ritmuszavarokra hajlamosított.

Utak a jobb megoldáshoz
  Michael R. Rosen munkacsoportja a HCN-ioncsatorna-családdal végez kutatásokat. Katéterrel juttatják a kísérleti állat jobb kamrájába a HCN-csatornát kódoló gént vírusvektor alkalmazásával. A gén episzomálisan – nem a sejtmagban – expresszálódik. A kialakuló pacemakerhatás stabil és alapvetően befolyásolja a meglévő ingerképzés ritmusát, de tartóssága kérdéses.
  A génterápia mellett a kutatócsoport sejtterápiás megoldásokban is gondolkodik, amelyek során felnőtt mesenchymalis őssejteket „telítenek” HCN-génekkel. Ezen sejtek a kamrai szívizomba juttatva pacemakerként működnek, és a kialakuló réskapcsolatok (gap-junction) révén „kommunikálnak” a myocytákkal, azaz a kialakuló pacemakerpotenciál továbbítódik a szomszédos sejtekre akciós potenciált kiváltva. A mesenchymalis őssejtek előnye, hogy az immunrendszer tolerálja őket.
  Orosz kutatók más megközelítésből indultak ki: kardiogén differenciációra kényszerítették a humán embrionális őssejteket. Ezeket a sejteket juttatták be komplett ingerületvezetés-blokkal élő sertések kamrai szívizomzatába. A sejtek megtapadva stabil idioventrikuláris ritmust biztosítottak. Ez a módszer azonban immunszuppressziót igényel, és a malignus transzformáció esélye is fennáll.

Kettő az egyben
  Számos munkacsoport dolgozik a világ különböző pontjain a felmerülő lehetőségek finomításán. Tisztázniuk kell, mennyire biztonságosak a vírusvektorok, milyen veszélyeket rejt – nem vezete például daganatképződéshez – a bejuttatott őssejtek szervezeten belüli migrációja.
   A bizonytalan pontok és lehetséges veszélyek alapján merült fel a tandemterápia koncepciója – a hagyományos és a biológiai pacemakerek együttes alkalmazása a klinikai vizsgálatokban. A biológiai egység lesz az önállóan alkalmazkodó fő ritmusszabályozó, az elektromos készülék ennek működését felügyeli majd, és a biológiai „eszköz” leállása esetén átveszi a működését.

A génterápia korlátai
  A gének alkalmazásával „rövidebb pórázra” fogta a természet a kutatókat, mint azt korábban reméltük. A betegségek gyógyítása ezzel a módszerrel is nehezebb a vártnál, a genetikai anyag bejuttatásához a legjobb módszernek vélt vírusokat pedig elfogadhatatlanul nagy arányban hozták összefüggésbe a daganatképződéssel.
  Az újszülöttek enzimatikusan izolált pitvari szívizomsejtjeit – köztük szinuszcsomósejteket – mikroelektróddal a szabad balkamra- falba juttató kanadai munkacsoport vezetője, Cai Jun szerint a sejtgraftok jelentenek biztonságos alternatívát (Transplantation 2006;81:1022–1026). Bár az ő vizsgálataik is az állatkísérletek szintjén tartanak, pozitív eredményeik alapján mégis gyors áttörést várnak a klinikai vizsgálatoktól. Rosennél mindenesetre gyorsabbat: ő ugyanis úgy nyilatkozott, nem tudja, mikor épül be terápiás eszköztárunkba a biológiai pacemaker, de minden bizonnyal nagyobb tempóban, mint amennyi idő azóta eltelt, hogy az irodalomban elsőként említik a pitvar–kamrai blokk fogalmát. Az első írásos bizonyíték ugyanis a Krisztus születése előtti hatodik századból származik.