Különböző típusú kalciumcsatorna-blokkolók szerepe a krónikus vesebetegek hipertóniájának kezelésében

Az elmúlt évtizedek során kalciumcsatorna-blokkolók több generációját fejlesztették, módosult a szerek klinikai hatása és tolerálhatósága. Az első generációs, eredetileg antianginás szerként használt nifedipinre a gyors vérnyomáscsökkentő hatás volt jellemző. A szer GITS formuláját a hatástartam növelése jegyében fejlesztették, azonban az első igazán hosszú hatástartamú CCB szer az amlodipin volt, hosszú plazmafelezési idővel. Különböznek ettől a hosszú receptorfelezési idővel rendelkező harmadik generációs szerek (lercanidipin, manidipin), melyek tartós, egyenletes hatása a sejtek lipoprotein membránjához kötődő (lipofil) molekulák fokozatos, egyenletes felszabadulásával kapcsolatos (ún. membrán-release kinetika). Ennek köszönhetően nem alakul ki a más CCB szereknél észlelt reflex-tachikardia, továbbá a szelektív simaizom-relaxáló hatás nem társul negatív inotrópiával. Az egyre idősödő vesebeteg populáció ismeretében fontos, hogy a lassan felszabaduló lercanidipin kinetikai profilja gerontológiai betegekben sem változik, biztonsággal alkalmazható. 

A harmadik generációs CCB szerek (3G-CCB) membrántárolásával hozhatók összefüggésbe egyes pleiotrop hatások is, nefrológiai szempontból ezek közül kiemelhető a mezangiális proliferáció és makromolekula-akkumuláció, valamint az artériafal-vastagodás gátlása. Utóbbit lercanidipinnel végzett nyolchetes állatkísérletben morfológiailag is igazolták.^1/*/ Más vizsgálatban a lercanidipin szignifikánsan csökkentette az angiotenzin-mediált intracelluláris kináz aktivációt, javította az endotél permeabilitását, növelte a szöveti NO biohasznosulást.^2/*/ 

A harmadik generációs CCB szerek a renális hemodinamikára gyakorolt hatásukban is különböznek a korábbi készítményektől, melyek döntően a vas afferens tágulatát idézik elő, növelve így az intraglomeruláris nyomást és filtrációt, proteinúriát. A 3G-CCB szerek, így a lercanidipin ezzel szemben az afferens és efferens oldalon is értágító hatásúak, nem alakul ki intraglomeruláris hipertónia és hiperfiltráció, a proteinúria pedig csökken. Egy 2013-as metaanalízis szerint valószínűleg ennek köszönhető, hogy a lercanidipin monoterápiaként is, az ACE-gátlókhoz hasonlóan, a veseműködésre kedvező hatást fejt ki, míg amlodipin esetében a kedvező hatás csak renin-angiotenzin blokkolókkal kombinálva érvényesül.^3/*/      

Egy spanyol multicentrikus vizsgálatban (ZAFRA Study, 2005) 175, korábban szóló ACE-gátlóval nem kellően kontrollált hipertóniás beteget (se-kreatinin 1,2–1,4 mg%, kreatinin klírensz 70 ml/min alatt) kezeltek napi 10 mg lercanidipin kombinációjával. Hat hónap után szignifikáns RR-csökkenést észleltek az esetek 89,2%-ában (átlag 162/93 Hgmm-ről 132/78 Hgmm-re), optimálissá vált a RR-kontroll 58,1%-ban. Mellékhatást 7 beteg esetében fordult elő, bokavizenyő ebből egy sem volt. Jelentősen csökkent ugyanakkor a betegek fehérjeürítése (napi átlag 3,5 g-ról 2,8 g-ra), se-kreatinin-szintjük nem változott, mérsékelten növekedett ugyanakkor az endogén kreatinin klírensz (C-kreat 41,8–45,8 ml/min, p=0,019). Csökkentek a betegek se-koleszterin-szintjei is. Hasonló eredményre jutott ugyanez a munkacsoport 2010-ben, amikor a lercanidipin antiproteinúriás hatását vizsgálta 68, napi 500 mg-nál több fehérjét ürítő, ACE-gátlóval vagy ARB-vel nem kellően beállítható betegen. A kiinduló, átlag 1,63 g/nap proteinúria a 6 hónapos vizsgálati periódus végére 33%-kal csökkent. A tanulmányok összességében a lercanidipin additív antihipertenzív és veseműködésre jótékony hatását igazolták.^4,5/*/

A szóló lercanidipin hatását vizsgálta ramiprillel összehasonlítva 2004-ben az ún. DIAL-Study 277, 2-es típusú diabéteszes beteg bevonásával. A 180 fős CCB csoportban a szignifikáns antihipertenzív hatás mellett a napi 10–20 mg lercanidipin 9–12 hónapos követés során az albuminúriát az ACE-gátlóval azonos mértékben csökkentette, önmagában is jótékony hatású volt a veseműködésre.^6/*/   

 A nagy dózisú (20 mg/nap) lercanidipin jobban tolerálhatónak bizonyult az amlodipinhez képest egy spanyol multicentrikus keresztmetszeti vizsgálatban (The TOLERANCE Study, 2006). A 650 beteget feldolgozó elemzés adatai szerint azonos antihipertenzív hatás mellett a 446 fős lercanidipin-csoportban szignifikánsan kevesebb volt a lábszárödéma, a fejfájás és kipirulás.^7/*/ Egy másik head-to-head vizsgálatban az amlodipinnel kezelt betegekben már két hét után szignifikánsan nagyobb mértékű és gyakoribb volt a bokavizenyő, mint a lercanidipinnel kezelt csoportban.^8/*/

A lercanidipin hatását megvizsgáltuk saját betegeinkben is. Legalább egy éve nefrológiai gondozott, korábban legalább 3 hónapja amlodipinnel vagy felodipinnel kombinált ACE-gátló és/vagy ARB szerrel megfelelően beállított 18 krónikus vesebeteg (KVB-KDIGO st. 3–5,  eGFR a 45–8 ml/min közötti tartományban) CCB-kezelését váltottuk 2013. októbertől napi 10–20 mg lercanidipinre, alsó végtagi vizenyők (8 eset) és/vagy egyidejű proteinúria miatt. Betegeink adatai: férfi 12, nő 6, átlagéletkoruk 71,4 év, 2-es típusú diabéteszes 7, esszenciális hipertóniás 8, glomerulonefritszes 3. A lercanidipinkezelés 3–6 hónapja alatt a betegek eseti és otthoni vérnyomásértékei terápiás tartományban maradtak, proteinúriájuk azonban a korábbi periódushoz képest szignifikánsan csökkent (0,58 vs. 0,83 g/nap, p=0,002), a csökkenés főként a napi 1 g feletti korábbi ürítések esetén volt szembetűnő. Nem változtak érdemben a betegek eGFR-értékei (25,3 vs. 24,3 ml/min), a glomeruláris filtrációra gyakorolt hosszú távú hatás azonban csak hosszabb, legalább egyéves követés és nagyobb számú beteg bevonása alapján lesz értékelhető. Nyolc, fokozódó bokavizenyő miatt amlodipint elhagyó betegünk közül hat beteg ödémái a lercanidipinkezelés mellett testsúlycsökkenéssel is dokumentálhatóan mérséklődtek, ill. 4 esetben megszűntek.

Összefoglalva megállapítható, hogy antihipertenzív hatás tekintetében a krónikus vesebetegek hipertóniájának kezelésére használt kalciumcsatorna-blokkolók között nincs szignifikáns különbség, veseműködésre gyakorolt (antiproteinúriás) hatása és a mellékhatásspektrum tekintetében azonban a simaizom-szelektív lercanidipin az irodalmi adatok és saját tapasztalataink alapján is kedvezőbb hatású ebben a betegcsoportban. A minimális szimpatikus aktiváció, az elhúzódó, egyenletes hatás további előnyt jelent a krónikus vesebetegek egyre növekvő geriátriai csoportja számára.    

Irodalom

1. Rosenthal T, Rosenmann E, Tomassoni D, Amenta F.: Effect of lercanidipine on kidney microanatomy in Cohen-Rosenthal diabetic hypertensive rats. J Cardiovasc  Pharmacol  Ther. 12(2):145-52, 2007.
2. Menne J, Park JK, Agrawal R et al.: Cellular and molecular mechanisms of tissue protection by lipophilic calcium channel blockers. The FASEB Journal, 20:994-996, 2006.
3. Burnier M.: Renal protection with calcium antagonists: the role of lercanidipine. Curr Med Res Opin 29:1727-35, 2013.
4. Robles NR, Ocon J, Gomez CF et al.: Lercanidipine in patients with chronic renal failure: the ZAFRA study. Ren Fail 27:73-80, 2005.
5. Robles NR, Romero B, de Vinuesa EG et al.: Treatment of proteinuria with lercanidipine associated with renin-angiotensin axis blocking drugs. Ren Fail 32:192-197, 2010.
6. Dalla Vestra M, Pozza G, Mosca A. et al.: Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria: DIAL study (Diabete, Ipertensione, Albuminuria, Lercanidipina). Diab Nutr Metab 17:259-266, 2004.
7. Pedrinelli R, Dell’Omo G, Nuti M et al. Heterogenous effect of calcium antagonists on leg edema: a comparison of amlodipine versus lercanidipine in hypertensive patients. J Hypertens 21:1969-1973, 2003.
8. Barrios V, Escobar C, de la Figuera M et al. Tolerability of high doses of lercanidipine versus high doses of other dihydropiridines in daily clinical practice: the TOLERANCE study. Cardiovascular Therapeutics 26:2-9, 2008.
   
   

    

   Továbbképző cikk!               

   A cikkhez kapcsolódó akkreditált kvízért kattintson ide!