Molekuláris logisztika

A Nobel-bizottság közleménye szerint a különböző anyagok sejten belüli és sejtek közötti szállításának működésmódját fejtette meg a három tudós. Tovább elemezve az eredményeket, a közlemény kifejti, hogy a sejtek különböző anyagokat gyártanak, amelyek közül egyeseket a sejten belül kell a gyártás helyétől a felhasználás helyére szállítani (pl. enzimek), míg másokat a gyártó sejtből el kell juttatni a sejten kívüli tér meghatározott részéhez, ahol pl. mint hormonok (pl. inzulin) vagy citokinek a véráramba kerülnek, netán mint neurotranszmitterek, az idegi ingerület szinaptikus átvitelében játszanak szerepet. Ráadásul, a szállításnak nem csak hely, de idő szerint is megfelelő ütemezésben kell lezajlania.

A különböző anyagok szállítása sejten belül az úgynevezett vezikulumokban, kétrétegű lipidfalból és ebben helyet foglaló fehérjékből álló zsákocskákban történik. A három friss Nobel-díjas feltárta, hogyan történik a vezikulumok eljuttatása a sejten belül a megfelelő helyre, a megfelelő időben.

Honnan tudják a vezikulumok, hogy mikor és hová kell menniük?

Randy Schekman a ’70-es években kezdte tanulmányozni, hogy a sejt hogyan szervezi az anyagszállítást: élesztősejteket, mint modellrendszert használva vizsgálta e transzport-mechanizmus genetikai hátterét. A módszer azóta megszokottá vált: talált olyan élesztősejteket, amelyekben a transzport hibásan működik, majd megkereste az ehhez köthető hibás géneket. Végül három különböző osztályba sorolható géneket talált a transzportrendszer szabályozása mögött, amelyek a vezikulumok mozgásainak különböző aspektusaiért felelősek.

James Rothman a ’80-as évek óta vizsgálja a vezikuláris transzport működését emlős sejtekben, és felfedezte, hogy egy protein-komplex a felelős azért, hogy a vezikulumok hozzákötődjenek a célbavett membránhoz, és összeolvadjanak vele, ezáltal tartalmukat egy másik térbe öntsék. Az összeolvadás során a vezikulum és a célbavett membránfelület speciális fehérjéi, mint a zipzár, összekapcsolódnak. Mivel sokféle zipzár-fehérje van, és azok csak speciális másik fehérjékkel tudnak kapcsolódni, ez a mechanizmus biztosítja, hogy a szállítmány a megfelelő helyre érkezzen.

A továbbiakban az is kiderült, hogy a Schekman által leírt (élesztő) gének némelyike kódolja a Rothman által felfedezett (emlős) fehérjéket, azaz a transzportrendszer az evolúció meglehetősen korai szakaszában alakulhatott ki.

Thomas Südhof az agysejtek közötti kommunikációt vizsgálja, és ő fedezte fel az a kalcium-szenzitív rendszert, aminek segítségével a preszinaptikus membránban kiszabadulnak az ingerületátvivő anyagok a tároló vezikulumokból, hogy a szinaptikus résbe ömöljenek: a kalciumkoncentráció megnövekedése következtében (amit az idegingerület vált ki) bizonyos fehérjék a szinaptikus sejtmembránhoz irányítják, majd odahorgonyozzák a vezikulumokat, majd a Rothman által felfedezett zipzár-mechanizmussal a vezikulum és a sejt membránja összeolvad, a neurotranszmitter a szinaptikus résbe ömlik. Vagyis az időzítésért a kalcium-koncentráció változása a felelős.

A sajtóközlemény felsorolja a három tudós legjelentősebb publikációit:

• Novick P, Schekman R: Secretion and cell-surface growth are blocked in a temperature-sensitive mutant of Saccharomyces cerevisiae. Proc Natl Acad Sci USA 1979; 76:1858-1862.
• Balch WE, Dunphy WG, Braell WA, Rothman JE: Reconstitution of the transport of protein between successive compartments of the Golgi measured by the coupled incorporation of N-acetylglucosamine. Cell 1984; 39:405-416.
• Kaiser CA, Schekman R: Distinct sets of SEC genes govern transport vesicle formation and fusion early in the secretory pathway. Cell 1990; 61:723-733.
• Perin MS, Fried VA, Mignery GA, Jahn R, Südhof TC: Phospholipid binding by a synaptic vesicle protein homologous to the regulatory region of protein kinase C. Nature 1990; 345:260-263.
• Sollner T, Whiteheart W, Brunner M, Erdjument-Bromage H, Geromanos S, Tempst P, Rothman JE: SNAP receptor implicated in vesicle targeting and fusion. Nature 1993;
  362:318-324.
• Hata Y, Slaughter CA, Südhof TC: Synaptic vesicle fusion complex contains unc-18 homologue bound to syntaxin. Nature 1993; 366:347-351.

Interjúk a díjazottakkal

Randy Schekman és James Rothman 2002-ben már közösen kaptak egy fontos díjat, a Lasker Alapítvány orvostudományi alapkutatóknak osztott díját. Ebből az alkalomból hosszabb interjút készített velük a Lasker Alapítvány – a szervezet honlapján mindkét beszélgetés megnézhető: Schekman interjúja, Rothman interjúja.

Thomas C. Südhof  2010-ben a Norvég Tudományos Akadémia Kavli-díját kapta, Prashant Nasir ez alkalomból vele készített interjúja a PNAS 2010. október 19-i számában olvasható. Ebben Südhof többek között elmondja, hogy eredetileg elektronmikroszkóppal fedezték fel az idegsejtek preszinaptikus membránja körül tömörülő vezikulumokat, majd izolálták azokat, és az őket alkotó fehérjék egy részét klónozták. Ennek során egyikőjükről – synaptotagmin - kiderült, hogy érzékeny a kalciumkoncentrációra (kalcium-koncentráció-szenzorként működik), és annak bizonyos értékénél a vezikulumokat a sejtmembránhoz köti. Südhof további munkája feltárta a tanulás és a memória alapját képező szinaptikus plaszticitás mechanizmusait, a szinapszis mindét oldalán megtalálható sejtadhéziós molekulák – neurexinek és neuroliginek – működését. Ezek a molekulák alternatív hasítás (splicing) segítségével jönnek létre, valószínűleg az így kialakuló sokféle fehérje jelenti az azonosítást, és mondja meg, hogy melyik sejt melyik másikkal kapcsolódjon, hova horgonyzódjon le.

A három díjazott tudós által feltárt vezikuláris transzport hibái sokféle betegség kialakulásában játszanak szerepet, így meghatározók lehetnek az immun- és az endokrin rendszer betegségeiben, az idegrendszert érintő kórképekben. A továbbiakban az alkalmazott kutatás révén többek között a cukorbetegek, az autoimmun kórképekben szenvedők vagy az Alzheimer-kórosok is profitálni fognak a friss Nobel-díjasok eredményei révén.