Közel járunk a gyorsan ható antidepresszánsok kifejlesztéséhez?

A jelenleg alkalmazott antidepresszánsok szinte mindegyike úgy hat, hogy növeli bizonyos neurotranszmitterek, elsősorban a noradrenalin és a szerotonin szintjét az agyban. A betegek egy nem jelentéktelen hányadában azonban ez a kezelés nem hatásos, és komoly hátránya e szereknek az is, hogy a terápiás hatás csak hetek-hónapok alatt alakul ki. Ezért sürgetően szükséges lenne gyorsan ható antidepresszánsok kifejlesztése.

A ketamin gátolja a glutaminsav hatását

Az egyik megközelítés alapja az a hipotézis, amely szerint az antidepresszánsok serkentik az idegi kapcsolatok – a szinapszisok – fokozatos átszerveződését és az idegsejtek közti kommunikáció átalakulását, talán úgy, hogy másféle idegi hálózatokat alakítanak ki vagy a szinapszisok és fehérjéik bomlásának és keletkezésének felgyorsításával. Ezekben a folyamatokban szerepe van az agy fő serkentő neurotranszmitterének, a glutaminsavnak is.

A legutóbbi évtizedben több klinikai tanulmány is arról számolt be, hogy a ketamin egyetlen szubanesztetikus adagjának állati modellekben gyors, órákon belül kialakuló antidepresszáns hatása volt, amely tartósan, legalább egy hétig fennmaradt. Emellett a ketamin enyhítette a depressziót a szokásos antidepresszánsokra rezisztens betegekben is. A ketamin hatásmechanizmusának lényege, hogy a glutaminsav egyik receptorát, az NMDA- (N-metil-D-aszpartát) receptort blokkolja, azaz gátolja a glutaminsav hatását.

Az mTOR

A Science augusztus 20-i számában Li és munkatársai patkányok prefrontális kérgében azonosították azokat a sejtbeli jelutakat, amelyeket a ketamin gyorsan aktivál, és ezzel valószínűleg nagy mértékben elősegítették új, gyorsabban ható antidepresszánsok kifejlesztését. Egyetlen dózis ketamin beadása után 2 órával már fokozódott a szinaptikus fehérjék expressziója, és 24 óra múlva a dendrittüskék sűrűsége is megnövekedett. A ketamin által aktivált jelutak egyike az mTOR (mammalian target of rapamycin – emlős rapamicin célpont) fehérje volt, amely egy mindenütt megtalálható proteinkináz, és szerepet játszik a fehérjeszintézisben és a szinaptikus plaszticitásban. Li és munkatársai az mTOR-t gátló rapamicint juttattak közvetlenül az agyba, és így igazolták, hogy az mTOR hiányában a ketaminnak nincs hatása a szinaptikus fehérjékre és a dendrittüskékre. Sőt, ha a mediális prefrontális kéregbe juttatták a rapamicint – azaz egy olyan területen gátolták az mTOR-t, amely fontos szerepet játszik a depresszióban és a stresszben –, akkor több állati modellben a ketamin nem fejtett ki a viselkedésre antidepresszáns hatást

A ketamin hatásosságára egyébként jellemző, hogy az egyik állati viselkedéses tesztben már egyetlen dózis ketamin után megmutatkozott a ketamin viselkedésmódosító hatása, míg a jelenleg használt antidepresszánsokból ehhez általában több adagra van szükség. Li és munkatársai kimutatták, hogy egy másik anyag, az ún. Ro 25-6981 szintén aktiválja az mTOR-t, szelektíven hatva az egyik típusú NMDA-receptorra, és hatása gyakorlatilag megegyezik a ketaminéval.

Használják, de nem aktiválja az mTORT-t

Különösen érdekes, hogy két, jelenleg elterjedten használt antidepresszáns viszont nem aktiválta az mTOR jelutat, akár egy, akár több dózist alkalmaztak, és nem volt ilyen hatása az elektrokonvulzív sokknak sem, amely ma a leghatékonyabb kezelés terápiarezisztens esetekben.

Az eredmények összességükben azt mutatják, hogy az mTOR aktiválása egy új és fontos stratégia lehet, amely felhasználható a depressziót gyorsan enyhítő szerek fejlesztésében. Maga a ketamin vagy az mTOR azonban nem alkalmazható ilyen célra. A ketamin mellékhatásként pszichotikus tüneteket okozhat és kognitív károsodást, ezért klinikai célra kiterjedten nem használható. Az mTOR pedig mindenütt jelen van, mindenhol befolyásolja a fehérjeszintézist, ezért csak úgy lenne alkalmazható, ha hatását az agy kis részére lehetne korlátozni. Ennek ellenére nagy előrelépést jelent, hogy kiderült, hogy egyes glutaminsav-ligandumok (ketamin, Ro 25-6981) milyen mechanizmus révén fejtik ki antidepresszáns hatásukat.

(Forrás: John F. Cryan, Olivia F. O’Leary: A Glutamate Pathway to Faster-Acting Antidepressants? Science, 2010, 329:913-914. doi: 10.1126/science.1194313)