Kis lépések az onkológia, nagy lépések a beteg emberek számára

A klinikai onkológia éves világkongresszusa híven tükrözte a szakterületet jellemző paradigmaváltást. Folyamatosan terjednek, újabb és újabb „szűz területeket” hódítanak meg a célzott terápiák, hatékony kezeléseket nyújtva a korábban kezelhetetlennek tartott daganatféleségekben, illetve -stádiumokban. A fejlődés üteme igen gyors, és sok apró eredménytől várhatjuk a klinikai gyakorlat változását.

Hazánk az idén a korábbiaknál kissé szerényebben képviseltette magát az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) éves kongresszusán (június 1–5., Chicago), ám a hazai kollégák jelentős vizsgálatokban vettek részt. Kiemelkedik a metasztatikus kolorektális rákok első vonalbeli anti-EGFRantitest- terápiájának kombinációja a FOLFIRI kemoterápiás protokollal (CRYSTAL vizsgálat), amelyben az Országos Onkológiai Intézetből Láng István professzor munkacsoportja szerepelt. Az eredmény pozitív: a molekuláris terápia 15 százalékkal csökkentette a progresszió rizikóját a kemoterápiához képest. A Szent László Kórház onkológiai osztálya Bodoky Mihály professzor révén egy kiterjedt biomarker-vizsgálat résztvevője (BIOM-PETTAC3), amely a vastagbélrákok adjuváns kemoterápiájának prediktív markereit analizálja több mint 3000 közreműködővel az eddig ismert valamennyi molekuláris markerre. A győri Onkológiai Központból Pintér Tamás főorvos érdekes vizsgálatról számolt be, amelyben az eritropoietin-kezelés hatásosságát elemezték vas adásával kiegészítve a kemoterápia-indukált anémiára. A vizsgálatba tüdő- és nőgyógyászati daganatos betegeket vontak be, akik hemoglobinszintje nem érte el a 10 g/dl-t. Csak a parenterálisan adott vas javította az eritropoietin- kezelés hatékonyságát az anémia korrigálása szempontjából. A vizsgálat mintegy mellékes eredménye azonban az is, hogy 10-es hemoglobinérték felett a klinikai kimenetel szignifikánsan jobb, mint a súlyosan anémiás csoportban. A pozitív eredményben minden bizonnyal szerepet játszik, hogy a résztvevők anémiája súlyos volt. Az elemzés újabb „hozzászólás” ahhoz az évek óta tartó vitához, hogy az anémiás daganatos betegek esetében mennyire van létjogosultsága az anémia korrekciójának különböző eritropoietinekkel, illetve hogy ez mennyiben befolyásolja a betegség kimenetelét és/vagy a terápia sikerét.

   Gyakorlatot rengető alapkutatás
   Az emlőrákok diagnosztikájának és kezelési gyakorlatának a mai napig alapvető tétele, hogy az eltávolított primer tumorban a klaszszikus prognosztikai tényezők mellett meghatározzuk a daganat két alapvető genetikai jellegzetességét (a hormonreceptor-státust és a HER2-gén-állapotot), mert erre épül a kezelési stratégia. Az elmúlt években klinikai és preklinikai adatok alapján egyre gyakrabban merült fel, hogy e két genetikai sajátosság molekuláris szinten kapcsolatban áll egymással: a HER2 onkogén fokozott expressziója elnyomja a hormonreceptor-expressziót, míg az utóbbi a HER2 onkogént kontrollálja. Az újabb klinikai kutatások azt mutatják, hogy a primer tumor eltávolítása után éveken át alkalmazott antiösztrogén/ antiösztrogén-receptor terápiák mintegy előhívják a recidiváló vagy a kezelés ellenére progrediáló emlőrákokban a HER2 onkogén aktiválódását vagy amplifikálódását. Másrészről, a HER2- amplifikált emlőrákok anti-HER2 antitest kezelésével a korábban általában hormonreceptor-negatív emlőrák visszanyerheti hormonreceptor- expresszióját és egyben antiösztrogén-terápiákra való érzékenységét. Az általános tanulság ezen megfigyelésekből az, hogy a műtétkor meghatározott genetikai profil az emlőrákok kezelésének hatására átalakulhat. Így a daganat recidívája, illetve progreszsziója esetén célszerű újabb klinikai mintát nyerni és abban újra meghatározni ezen két alapvető genetikai sajátosságot, mert a kezdeti státus a kezelés hatására megváltozhat.

   Pancreas-kudarc
   A konferencián a hasnyálmirigyrákok esetében sikertelen klinikai vizsgálatokról számoltak be. Korábban nagy reményeket fűztek a gyógyíthatatlan daganat célzott terápiájához, mivel ezekben is gyakran fokozottan expresszálódik az EGFR. A befejeződött klinikai fázisvizsgálatok azonban kiábrándító eredménnyel végződtek, mert az EGFR-t gátló kis molekulatömegű gyógyszer (Erlotinib) hatástalannak bizonyult. Régóta ismert, hogy a hasnyálmirigyrákok több mint 80 százalékában mutálódott a K-RAS onkogén. Az anti-EGFR-terápia a mutált RAS kártékony hatása miatt lehet sikertelen (lásd K-RAS kontra EGFR című írásunkat). Bár ezek a megfigyelések egyelőre negatív tanulságok, meggyőződésem szerint hasznosak abból a szempontból, hogy ezeket a molekulárisan célzott terápiákat megfelelően alkalmazzuk. Másrészről ráirányíthatják a gyógyszerfejlesztők figyelmét magára a mutáns RASra, amely láthatóan kulcsfigurává lépett elő több daganat kezelése esetében is.

   Erősödő áramlat
   A prognosztikai és a terápiaérzékenységet jósló prediktív markerek vizsgálata évek óta jelen lévő áramlat az ASCO konferenciákon, amelynek jelentősége folyamatosan növekszik – az új terápiás modalitások egyre inkább igénylik ezeket a vizsgálatokat. A DNS-csip alapú tumorprofilmeghatározások sokáig kuriózumként szerepeltek a konferenciákon, mert klinikai hasznosságuk validálása nélkül esély sem volt szélesebb körű elterjedésükre. Mára a helyzet változni látszik: az emlőrákok prognosztikai profilját meghatározó OncotypeDX kitet előállító cég standjának mérete már bármelyik nagy gyógyszervállalatéval felvette a versenyt. A molekuláris profil meghatározását lehetővé tevő módszerek terjedését az segíti, hogy megbízhatóságukat mára nagy, randomizált klinikai vizsgálatokban tesztelték és tesztelik mind Európában, mind az Egyesült Államokban.

  Diagnosztika
  Az emlőrákos betegek beválogatásakor hibásan elvégzett HER2- meghatározás tette lehetővé azt az elemzést, amelyből kiderült, hogy az ún. HER2-nem-amplifikált daganatok között is nagy gyakorisággal fordult elő kedvező klinikai válasz. A HER2-gén kópiaszáma pontos meghatározásának így egyre nagyobb jelentősége lehet.
  Továbbra is nagy figyelem övezi az EGFR-diagnosztikát tüdő- és vastagbélrákban. Az EGFR-génamplifikáció, illetve -mutáció meghatározásának klinikai jelentősége továbbra is vizsgálat tárgya nem kissejtes tüdőrák erlotinibkezelésekor. A különböző klinikai fázisvizsgálatok hosszabb túlélésnél történő újraelemzése nem járt egyértelmű eredménnyel: még a más vizsgálatokban mutációs státusszal való korreláció sem volt mindig kimutatható.
  Mindezek fényében tanulságos az egyik szakértő (D. Hayes, University of Michigan) véleménye, amely szerint „a tumormarkerekre vonatkozó vizsgálatokat ugyanolyan körültekintéssel kell végezni, mint az új gyógyszerekét, mert egy rosszul megválasztott vagy rosszul meghatározott marker ugyanolyan káros lehet a beteg számára, mint egy rosszul indikált gyógyszer”.

  Előrelépés a molekuláris terápiában
  A 2007-es ASCO egyik újdonsága a szarkómák kezelése volt. Az elmúlt években a molekuláris genetika igazolta, hogy ez a daganatcsoport igen heterogén, amit a klasszikus morfológia sem mindig jelez, ezért nem is lehet egységes kezelési elvekkel megközelíteni. Újabb megfigyelések szerint az angioszarkómák érzékenyeknek bizonyultak VEGFR2-gátló taxánokra és a PDGFR-gátló sorafenibre. A biológia diadala ez a megfigyeléssorozat, hiszen az angiogenezisgátló szerek egyik elsődleges célpontjának az éreredetű daganatokat kellett volna kezdettől fogva tekinteni. A dermatofibroszarkómák PDGFR-expressziójuk miatt imatinib-, a liposzarkómák dacarbazin- érzékenyek. A mixoid liposzarkómákban gyakori génhiba a FUS-CHOP fúziós gén megjelenése a 12/13 kromoszóma törése és fúziója miatt, mely a PAX3 transzkripciós faktor aberráns működését eredményezi. Új megfigyelés, hogy a Trabectidin nevű gyógyszer, amely ezt a transzkripciós faktort gátolja, klinikailag hatásos e szarkómatípusban. Rég ismert, hogy a chordomák PDGFR-t expresszálnak, és úgy tűnik, ennek célzott terápiája a megfelelő inhibitorral (imatinib) klinikailag hatékony. Végül egy új, többszörös kinázcélpontú szer, a VEGFR-, PDGFR- és KIT-gátló pasopanib leiomioszarkómában és szinoviális szarkómában mutatott jelentős klinikai aktivitást. A fenti adatok tovább erősítik a nézetet, hogy jelentős klinikai előrelépés csak az egyes daganatok molekuláris sajátosságainak megismerésétől és azok célzott terápiájától várható.
   Elérte teljesítménye határait az előrehaladott fej-nyaki daganatok korszerű kezelése, a radio-kemoterápia – újabb eredmények csak a célzott kezelésektől remélhetők. Ebben a daganatcsoportban igen gyakori az EGFR fokozott expreszsziója. Az idén több sikeres klinikai vizsgálat is lezárult, amelyekben az EGFR elleni antitesttel egészítették ki a kemo- és/vagy radioterápiát. Ennek a gyógymódnak a hatékonyságát minden bizonnyal tovább lehet majd fokozni, ha megismerjük az ilyen terápiákkal szembeni érzékenység mechanizmusának finomabb részleteit.

   Hatékony alternatíva
   Az angiogenezis és az egyik fő motorjának tekintett VEGF citokin elleni terápia több daganatféleség (vastag- és végbélrák, emlőrák, veserák) előrehaladott formáiban nyújt klinikailag hatékony alternatívát.
   A bevacizumab két frissen zárult vizsgálatát is ismertették, amelyek közül az előrehaladott világossejtes veserákos betegek körében végzett AVOREN – amelyben az angiogenezisgátló hatását az önmagában adott interferonnal hasonlították össze – kimutatta, hogy a gyógyszer csaknem megduplázza (5,4-ről 10,2 hónapra növeli) a progressziómentes túlélés időtartamát. A bevacizumab interferonhoz adásával szignifikánsan nőtt a terápiás válaszarány: míg az interferonnal a betegek 12,8 százalékánál észlelték, a kombinációval meghaladta a 31 százalékot. Mivel ennél a daganattípusnál a radio- és kemoterápia nem megfelelő effektivitású, a jól tolerálható gyógyszer hatékonyságáról bemutatott adatok valóban biztatóak. Elhangzott az is, hogy az indikációs kör bővítésének engedélyezéséhez szükséges dokumentációt a gyártó cég már áprilisban benyújtotta az európai hatóságnak (EMEA).
   A fenti daganatok listája idén tovább bővült a nem kissejtes tüdőrákkal, ahol a bevacizumab fokozni tudta a kemoterápia hatékonyságát. A másik bemutatott vizsgálatban (AVAiL) a bevacizumabot ebben a daganattípusban alkalmazták a cisplatin–gemcitabin kombinációhoz adva. Az angiogenezisgátló itt is szignifikánsan (20-ról 30 százalékra) növelte a progressziómentes túlélés idejét a kizárólag a kemoterápiás kombinációval kezelt betegcsoporthoz képest, és a terápiás válaszarány 70 százalékkal nagyobbnak, hossza 4,7 hónap helyett 6,1 hónaposnak bizonyult, amikor a protokoll a bevacizumabot is tartalmazta.
   Elgondolkoztató, hogy ez a terápiás megközelítés vajon miért nem hatékony önmagában, csak kemoterápiával kombinálva. Az erre vonatkozó kutatások hasznosak lehetnek az ilyen típusú gyógyszerek további fejlesztése és alkalmazása szempontjából.

   Új orális szer emlőrákban
   Az előrehaladott emlőrákok kemoés célzott terápiájának sötét foltja volt eddig az agyi áttétes daganat, mert a vér-agy gát, illetve a szelektálódott daganat terápiarezisztenciához vezetett. Komoly probléma, hogy az új molekulárisan célzott terápiák közül az antitestek nem alkalmazhatók, mert nem jutnak át a vér-agy gáton. A HER2- ellenes gyógyszerek csoportja új szerrel bővült: a tirozinkináz-gátló lapatinibbel. Az orálisan adható, kis molekulatömegű gyógyszer éppen ilyen körülmények között bizonyult hatékonynak. Az eredeti felvetés szerint ezt a szert az anti- HER2 antitest kezelés mellett recidiváló- progrediáló emlőrákos betegek kaphatnák. A lapatinibet áttétes emlőrák első vonalbeli kezelésében tesztelték taxán-kombinációval. Beigazolódott, hogy a lapatinib is a HER2-amplifikált daganatalcsoportban mutat klinikai aktivitást. Egy másik vizsgálatban a lapatinib-monoterápiát próbálták ki HER2-pozitív emlőrákok agyi áttéteinek monoterápiájában, miután a betegek korábban már herceptint kaptak és az áttéteket sugárterápiával is kezelték. A lapatinib aktívnak bizonyult ebben a klinikai helyzetben.

   IFN: mennyit, meddig?
   A melanóma kezelése mind a mai napig nem megoldott nagyfokú kemorezisztenciája miatt. Miután a melanóma immunérzékeny daganat, az immunterápiás eljárások kedvenc területévé vált. Ugyanakkor évtizedek óta alkalmazzák adjuváns módon az interferonalfa- (IFN-) kezelést a recidívák és progresszió megelőzése céljából. Állandó szakmai viták közepette formálódott a szakmai gyakorlat az IFN-terápia tartamára és dózisára vonatkozóan. Miután nem rendelkeztünk megfelelő szintű evidenciákkal, a kezelések szükségességét gyakran megkérdőjelezték. Az idén két III. fázisú vizsgálat eredményét ismertették. Az egyik esetében egy új IFN-kiszerelés, a pegilált IFN hosszan tartó adásának hatását elemezték III. stádiumú melanómás betegek közreműködésével. Bár a teljes túlélésre nem, de a relapszusmentes túlélésre szignifikáns hatással volt ez a kezelési mód. Egy másik vizsgálatban a négyhetes, nagy dózisú IFN-kezelést hasonlították a standard, egy évig tartóhoz, szintén III. stádiumú betegeknél. Három év után elemezve az adatokat megállapítható, hogy a kétféle kezelési mód hatásossága a relapszusok előfordulása szempontjából egyforma. Ennek a megfigyelésnek a jelentősége az, hogy sok beteg nem tudja elviselni a hosszú IFN-kezelést annak mellékhatásai miatt, az új adatok tükrében erre talán nincs is szükség.

   Mi a drága?
  Az onkológiai kezelések költséghatékonysági elemzései egyre gyakrabban tűnnek fel az onkológiai szakirodalomban, jelezve azt, hogy a drága terápiák finanszírozása a nálunk sokkal gazdagabb országokban is problematikus lehet. Az emlőrákok korszerű molekulárisan célzott terápiájában meghatározó az igen költséges herceptin, amelynek indikációja a primer tumor HER2-amplifikált státusa. A vizsgálatot az olcsóbb immunhisztokémiával, illetve a drágább, de biztosabb in situ hibridizációval lehet meghatározni. Svéd közgazdászok elemezték, hogy melyik módszer vezet költséghatékonyabb kezeléshez. Tudni kell, hogy a költséges molekuláris vizsgálatot csak az immunhisztokémiailag kérdéses (ún. Hercepteszt 2-pozitív) esetekben kell elvégezni, ekkor azonban az ún. Hercepteszt 3-pozitív esetekben nincs molekuláris kontroll. Svédországban is probléma az immunhisztokémiai eljárás megbízhatósága, amelynek révén több beteg feleslegesen kapja a drága kezelést. A svéd munkacsoport közgazdasági elemzése arra jutott, hogy költséghatékonyabb az immunhisztokémiailag 2+/3+ esetekben automatikusan elvégezni a megerősítő molekuláris vizsgálatot, mert ennek révén végül is eredményesebb lesz a betegek kezelése (az egyhavi gyógyszerköltségnek 1/20-a az immunhisztokémiai, 1/10-e a FISH vizsgálat, míg az egyhavi herceptin önmagában is a felét teszi ki). Ennek fényében tanulságos a hazai viszonyokra gondolni, ahol az immunhisztokémiai vizsgálatok megbízhatósága gyengébb és a molekuláris diagnosztikai keret mesterséges szűkítésével a biztosító maga járul hozzá az emlőrákos betegek bizonytalanabb (kevésbé hatékony) terápiájához és egyfajta pazarláshoz.