Javuló életkilátás, SHIFT-vizsgálat

Régóta ismert, hogy a szapora nyugalmi szívfrekvencia egy független kardiovaszkuláris rizikótényező és szívelégtelenségben nagyon szoros összefüggés állapítható meg a nyugalmi tachycardia és a kardiovaszkuláris, ill. az összhalálozás között.

Szívelégtelenségben, a szív frekvenciáját csökkentő gyógyszerek közül a legtöbb tapasztalat a béta-blokkolók használatával áll rendelkezésre. Ugyanakkor azt is meg kell említeni, hogy a béta-blokkolók számos – a beteg számára is kedvezőtlen – mellékhatással rendelkeznek, s emiatt gyakran a compliance nem kielégítő.

Az ún. If csatorna a sinuscsomóban található, a sejtmembrán hiperpolarizációja aktiválja és a spontán diasztolés depolarizációért, vagyis a sinuscsomó pacemaker-aktivitásáért a felelős. Az ivabradin szelektív módon a szívben ehhez a csatornához kötődik, s a diasztolés depolarizáció meredekségét csökkenti. Ezáltal a két akciós potenciál közötti időtartam nő, a szívfrekvencia pedig csökken.

A SHIFT-vizsgálat (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) célja az volt, hogy összefüggést igazoljon a szelektív If-gátlással elért szívfrekvencia-csökkenés és a kardiovaszkuláris halálozás között, krónikus szívelégtelenségben. A SHIFT vizsgálatból származó eredmények ismertetésére 2010. augusztus 29-én, az Európai Kardiológus Társaság Stockholmban megrendezett kongresszusán, és ezzel párhuzamosan a Lancet hasábjain került sor (The Lancet 2010; 376: 875-885.). A SHIFT egy randomizált, kettős-vak, placeboval kontrollált klinikai vizsgálat, amely 37 ország 677 centrumában folyt, 2006 októbere és 2010 tavasza között, 6505 kiértékelhető beteg bevonásával (3261 ivabradin kar, 3264 placebo kar), 12-48 hónap (átlagosan 23 hónap) követési idővel.
A bevonási kritériumok a következők voltak: szinuszritmus, 70/perc frekvenciát meghaladó nyugalmi szívfrekvencia, jelentősen csökkent globális szisztolés balkamra funkció (EF <35%), közepes és súlyos tünetekkel járó (NYHA II–IV) krónikus szívelégtelenség, stabil klinikai állapot (a vizsgálat kezdete előtt min. 4 hétig változatlan és optimalizált terápia), azonban a betegnek az elmúlt egy évben szívelégtelenség miatti hospitalizációnak kellett szerepelnie a kórelőzményében.

A kizárás legfontosabb kritériumai: megelőző 2 hónapos periódusban elszenvedett miokardiális infarktus; tervezett, vagy a vizsgálatot megelőző PCI; súlyos billentyű-betegség, vagy a vizsgálat idejére tervezett billentyűműtét; agyi iszkémiás esemény a megelőző 4 hétben; szimptómás hipotenzió; pitvarfibrilláció; kamrai pacemaker, vagy kétüregű pacemaker.

A vizsgálat menete: A 14 napos „run-in” periódus után a betegek fele placebot, a másik fele ivabradint kapott 2×5 mg kezdődózissal, amit 14 nappal később a szívfrekvencia függvényében esetleg 2×2,5 mg-ra, vagy 2×7,5 mg-ra módosítottak. A betegek ezt követően 4 havonta jelentek meg kontrollvizsgálaton, ahol a szívfrekvencia függvényében minden alkalommal lehetőség volt a dózis módosítására. Természetesen a vizsgálat ideje alatt a betegeknél folytatták az aktuális irányelveknek megfelelő kezelést. A vizitek alkalmával fizikális vizsgálat történt, 12 elvezetéses EKG készült, feljegyzésre került továbbá a beteg gyógyszerelése, és az aktuális NYHA stádium is. A betegek egy részében a vizsgálat kezdetén és a nyolcadik hónapban echokardiográfia, Holter-EKG-vizsgálat és az NT-proBNP-szintjének a meghatározása történt.

Végpontok: A vizsgálat primer végpontja a kardiovaszkuláris halálozás és szívelégtelenség miatti hospitalizáció voltak. A vizsgálat másodlagos végpontjai az összhalálozás, kardiovaszkuláris halálozás, bármilyen kórházi felvétel, kórházi felvétel szívelégtelenség progressziója miatt, valamint a NYHA-stádium változása voltak.

Eredmények:

1. Az ivabradin 18%-kal (p<0,0001) csökkentette a kardiovaszkuláris halálozás vagy a szívelégtelenség rosszabbodása miatti hospitalizáció által alkotott kombinált elsődleges végpontot.

2. Az ivabradin a szívelégtelenség miatti halálozás valószínűségét a negyedével csökkentette (26%, p=0,014), és hasonló mértékben (26%, p<0,0001) szintén csökkentette a szívelégtelenség rosszabbodása miatt történő hospitalizáció kockázatát is.

3. Ezek az előnyök már az ivabradin kezelés első három hónapja után megmutatkoztak úgy, hogy közben a betegek az útmutató szerint ajánlott (béta-blokkoló: 89%, ACE-gátlóés/vagy ARB: 91%, diuretikum: 84% és aldoszteron antagonista: 61%) kezelésben részesültek.

4. Fontos kiemelni azt is, hogy a SHIFT vizsgálatba bevont betegek közel 70%-a esetében a szívelégtelenség iszkémiás szívbetegség talaján alakult ki.

5. A javulás az összes alcsoportban igazolható volt: béta-blokkoló kezeléstől, életkortól, nemtől, cukorbetegségtől, hypertoniától, a betegség etiológiájától és a NYHA stádiumtól függetlenül.

6. A mellékhatások száma tekintetében a két csoport között nem volt szignifikáns különbség. Kevesebb súlyos mellékhatás volt az ivabradin kezelés mellett, mint a placebo csoportban (p=0,025). Szignifikánsan gyakoribbak voltak a szimptomatikus és a nem szimptomatikus bradycardia, valamint a vizuális mellékhatások az ivabradin terápia esetében.

Legfontosabb következtetések:

1. A SHIFT vizsgálat a legnagyobb morbiditási-mortalitási vizsgálat a szívelégtelenség kezelésével kapcsolatban.

2. Az ivabradin hozzáadása a specifikus szívfrekvencia-csökkentő kezeléshez szignifikánsan javítja a morbiditást és a mortalitást krónikus szívelégtelenségben, alacsony EF, és 70/percnél magasabb nyugalmi szívfrekvencia esetén.

3. Az ivabradin a placebohoz képest 18%-kal csökkentette a kardiovaszkuláris halálozást vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizációt (p<0,0001). Az abszolút rizikócsökkenés 4,2% volt.

4. Mindössze 26 beteg kezelése szükséges ivabradinnal 1 évig, egy primer végponti esemény megelőzésére.

Komajda professzor (Pitié Salpetriére Hospital, Párizs) a vizsgálat lezárásaként a következőket mondta: „Ez a vizsgálat egy nagyon fontos megállapítást tartalmaz. A meggyőző eredményeket úgy érték el, hogy az eddig elfogadott és széles körben alkalmazott kezelés eredményességét tovább javították. A pluszként alkalmazott ivabradin terápia 25%-al csökkentette a halálozási rizikót és a hospitalizáció szükségességét. Jelenleg az ivabradin az egyetlen gyógyszer, amelynek csupán egy szívre gyakorolt hatása van és ez óriási előny. A SHIFT-vizsgálat pedig elsőként egyértelműen azt bizonyította, hogy a szívfrekvenciájának csökkentése önmagában igen kedvező a szívelégtelenségben szenvedő beteg életkilátása szempontjából.”