JAK-gátlók alkalmazása vérképzőszervi betegségekben

A Janus kinázok (JAK) központi szerepet játszanak a vérképzés szabályozásában: a hemopoetikus sejtek proliferációjában, túlélésében és differenciálódásában van jelentős szerepük (1, 2). A funkcionáló vérképző sejtek esetében az I. és II. típusú citokinreceptorokon történő jelátvitel szempontjából fontosak. A 2-es típusú Janus kináz egy citoplazmatikus tirozin-kináz, génje a 9-es kromoszóma hosszú karján található. A megváltozott JAK-aktiváció következtében kóros citokinstimuláció alakul ki.

Myeloproliferativ betegségek

 A JAK2-mutáció jelentősége elsősorban a BCR-ABL1-negatív krónikus myeloproliferativ betegségekben (MPN) ismert (2). Ebben a betegségcsoportban a JAK2-mutációnak az esszenciális thrombocythaemia (ET), a polycythaemia vera (PV), valamint a primer myelofibrosis (PMF) diagnosztikájában, illetve a kórképek elkülönítésében és kezelésében van jelentősége. A JAK2V617F mutáció a PV-s betegek 95%-ában jelen van, az exon 12 mutációja a PV-s betegek 2%-ánál fordul elő. PMF esetén a betegek 50%-ánál JAK2V617F mutáció található, 30−35%-ánál a calreticulin gén (CALR) mutációi, míg 5% körül MPLW515L/K mutáció áll fenn.

Más myeloid kórképekben viszonylag kisebb arányban, de előfordul JAK2-mutáció. Ismeretesek adatok atípusos krónikus myeloid leukémiában, myeloproliferativ vagy myelodysplasiás kórképekben, illetve krónikus myelomonocyter leukémiában szenvedő betegeknél is. Heveny myeloid leukémiában a mutáció ritkán ugyan, de előfordul.

Lymphoid kórképek

A JAK2-aktiváció ugyancsak figyelemreméltó szerepet játszik a lymphoid kórképekben, T- és B-sejtes betegségekben egyaránt (3). Heveny lymphoid leukémiában az ún. BCR-ABL1-like alcsoportban a betegek felében fordul elő JAK1- és JAK2-mutáció. Ennek az ismeretnek a jelentőségét az adja, hogy ez a kórforma a gyermekkori B-ALL-k legalább 15%-át teszi ki, s prognózisa igen kedvezőtlen.

Nem ismeretlen ez az entitás a felnőttkori heveny lymphoid leukémiákban sem. T-sejtes ALL-k, főként a korai T-sejtes betegségek 15%-ában is előfordul JAK2-mutáció. Hodgkin-lymphomák és primer mediastinalis B-sejtes lymphomák esetében ritkán ugyan (3%), de leírták ennek a mutációnak az előfordulását is. Más lymphoproliferativ betegségekben, ideértve a T/NK-sejtes betegséget vagy a T-sejtes kórképeket, ugyancsak ismert a JAK/STAT útvonal kóros aktiválódása.

A JAK-gátlók jelentősége vérképzőszervi betegségekben

A JAK-gátló szerek különböző csoportokba sorolhatóak. Az I. típusú szerek a JAK ATP-kötő részéhez kapcsolódnak – a klinikailag vizsgált szerek ebbe a csoportba tartoznak. Az ismert készítmények JAK2-, JAK1- vagy JAK3-gátlók, de ugyancsak ismertek ún. „panJAK”-gátló molekulák. A myeloproliferativ betegségek területén elsősorban JAK2-gátlókkal történtek klinikai vizsgálatok, míg autoimmun és gyulladásos kórképekben JAK1- és JAK3-gátlók hatásait vizsgálták.

A ruxolitinib volt az első JAK2-gátló molekula, mely a vérképző szervi betegségek közül a primer myelofibrosis kezelésében került bevezetésre. Ez a molekula nagy és közepes kockázatú PMF-betegek kezelésére alkalmazható. A COMFORT-1 és a COMFORT-2 vizsgálat eredményei alapján a kezelés hatására a betegek legalább 50%-ában csökkent a lép mérete és a betegek általános tünetei is jelentősen mérséklődtek (4). Hydroxiurearezisztens polycythaemiában a ruxolitinib alkalmazásával a betegek legalább 60%-ában megfelelő hematokritkontroll biztosítható. Ebben a PV betegcsoportban a lép méretének csökkenése 38%-ban következett be. A kezelés eredményeként a JAK2V617F allél terhelése is mérséklődött. Esszenciális thrombocythaemiában az eredmények nem egyértelműek a thrombocyta-számot és az általános tüneteket módosító hatékonyságot illetően. A ruxolitinib alkalmazása esetén 25−33%-ban lehet nemkívánatos hatásokat tapasztalni. A hematológiai mellékhatások tekintetében anémia és thrombopenia fordul elő, főként PMF esetén. Az immunszuppresszív hatás következtében vírusos és bakteriális infekciókra lehet számítani. PMF esetén ruxolitinibkezelés mellett a túlélés javulását lehet látni, de a leukémiás transzformáció gyakorisága nem csökken.

A JAK1/JAK2-gátló momelotinib alkalmazása esetén a ruxolitinib hatékonyságára emlékeztető eredményeket lehet látni, azonban a transzfúziós igény PMF esetén talán mérséklődik. Az előbbi szertől eltérő támadáspontú a pacritinib, mely JAK2/FLT3-gátló hatással bír, s a klinikai vizsgálatok eredményei alapján az immunszuppresszív hatása mérsékeltebb, mint a ruxolitinibé. Fontos jellemzője, hogy nem okoz thrombopéniát, így thrombopéniás betegekben is alkalmazható. A fázis 3 klinikai vizsgálat során észlelt mellékhatások miatt 2016-ban az FDA felfüggesztette a vizsgálatát, azonban 2017-ben ismét klinikai vizsgálat indult a szerrel. A fedratinib – úgy tűnik – a csontvelőfibrosis mértékét is képes csökkenteni. Néhány esetben Wernicke-encephalopathia kialakulását észlelték, mely a tiaminfelhasználás gátlása miatt fordulhatott elő (5). Ismeretesek klinikai eredmények JAK-gátlók kombinációban történő alkalmazásáról is myelofibrosisban. Elsősorban thalidomide, pomalidomide és JAK-gátló együttes adásáról vannak közlések.

Ruxolitinib alkalmazása mellett nem ritka, hogy a kezelés során rezisztencia jelentkezik, vagy nemkívánatos hatás miatt a kezelést fel kell függeszteni. Korábban ebben a betegcsoportban az allogén őssejt-transzplantáción kívül más terápiás lehetőséggel nem rendelkeztünk. Jelenleg törzskönyvi javallata alapján a fedratinib adható ezeknek a betegeknek (6). Az Európai Bizottság törzskönyvezte a fedratinibet olyan felnőtt betegek kezelésére, akiknél újonnan diagnosztizálták a mielofibrózist vagy már korábban részesültek terápiában. A JAKARTA és a JAKARTA2 vizsgálatok eredményeinek alapján a fedratinib klinikailag szignifikáns eredményt mutatott a lép méretének és a betegség tüneteinek csökkentésében azoknak a mielofibrózisos betegeknek a körében, akiknél a ruxolitinibkezelés hatástalan volt, illetve akik intoleránsak a ruxolitinibbel szemben, vagy még nem kezelték őket JAK-gátló készítménnyel.

Összefoglalás

A JAK-gátló szerek jelentős előrelépést hoztak a PMF és PV kezelésében. A ruxolitinib PMF közepes és nagy kockázatú eseteiben első vonalban alkalmazható, a fedratinib másodvonalbeli szerként adható. A két szer első vonalas közvetlen összevetéséről nincsenek adatok. A mindennapi gyakorlatban PV-ban hidroxiurearezisztencia vagy -intolerancia esetén ruxolitinib alkalmazható. Egyéb hematológiai kórképekben csak kis esetszámokon tapasztalt eredmények ismeretesek. A JAK-gátlók „antiinflammatorikus” hatását tekintve széleskörű tapasztalatok vannak őssejt-transzplantációt követő GVHD kezelésében. Elsősorban a ruxolitinib kedvező hatása meggyőző, de vannak tapasztalatok ebben a betegcsoportban fedratinibbel is.

IRODALOM

1. Nangalia J, Green AR. Myeloproliferative neoplasms: from origins to outcomes.  Blood. 2017 Dec 7;130(23):2475−2483.
2. Vainchenker W, Constantinescu SN. JAK/STAT signaling in hematological malignancies. Oncogene. 2013 May 23;32(21):2601−2613.
3. Vainchenker W, Leroy E, Gilles L, Marty C, Plo I, Constantinescu SN. JAK inhibitors for the treatment of myeloproliferative neoplasms and other disorders. F1000Res. 2018 Jan 1−19.
4. Musumeci F, Greco C, Giacchello I, Fallacara AL, Ibrahim MM, Grossi G, Brullo C, Schenone S. An Update on JAK Inhibitors. Curr Med Chem. 2019;26(10):1806−1832.
5. Patel AA, Odenike O. The Next Generation of JAK Inhibitors: an Update on Fedratinib, Momelotonib, and Pacritinib. Curr Hematol Malig Rep. 2020 Dec;15(6):409−418.
6. Harrison CN, Schaap N, Mesa RA. Management of myelofibrosis after ruxolitinib failure. Ann Hematol. 2020 Jun;99(6):1177−1191.