Gyógyszerfejlesztés: új utakon

Az Egyesült Államok, ahol csak a klinikai gyógyszervizsgálatok területén 72 ezer ember dolgozik, az ezredfordulón megelőzte az Európai Uniót a K+F-re költött pénz mennyiségében. Európa a problémára adott válaszként 2007-ben 2 milliárd eurós induló tőkével létrehozta az Innovative Medicines Initiative (IMI) elnevezésű kezdeményezést, amely a köz- és magánszektor együttműködésének (Public Private Partnership, PPP) egyedülálló példája.

A Nemzeti Kutatási és Technológiai Hivatal (NKTH) által 2007-ben a népgazdasági szempontból fontos területeken kialakuló platformok támogatására kiírt pályázaton a Magyar Gyógyszergyártók Országos Szövetsége (MAGYOSZ) is nyert. Dr. Vas Ádám, a szövetség Tudományos Bizottságának elnöke elmondta: az Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform az IMI magyar vetülete. Úgy véli, ennek révén tudatosabban kapcsolódhatunk az uniós kezdeményezéshez; ebben országunk egyedülálló, más nemzet nem hozott létre hasonlót. A nemzeti platform és az IMI által meghatározott legfontosabb célok a fejlesztés alatt álló szerek biztonságosságának és hatásosságának jobb előrejelzése, valamint a tudásmenedzsment, az oktatás és képzés javítása. A négy fő betegségcsoport, amelyben a terápia hatásosságát növelni szeretnék: a diabetes mellitus (jelenleg cukorbetegségben a legjobban ajánlott gyógyszercsoport hatásossága 57 százalék), az idegrendszeri betegségek (a jelenlegi hatásosság szkizofrénia és depresszió esetén 60 százalék, Alzheimer-kór esetén 30 százalék), a daganatos betegségek (jelenleg a hatásosság értéke 25 százalék) és a gyulladásos kórképek.

Új paradigma

A probléma nagyságát jól érzékelteti, hogy napjainkban egy originális gyógyszer K+F költsége 1 milliárd dollár, s ennek durván háromnegyede az adott projektből kieső, sikertelen molekulákra eső kiadás. Vas Ádám fontosnak tartja a transzparencia fokozását: „A negatív eredményű vizsgálatokat is publikussá kell tenni. Ez egyelőre nem túl népszerű a cégek között, de a világ, nagyon helyesen, efelé halad.”
A megoldást a szakma világszerte a rendszerbiológiától, az „omikáktól” (genomika/farmakogenomika, proteomika, metabolomika), a biotechnológia további előretörésétől és a nanomedicina fejlődésétől várja. Szóba kerülnek a szervezeti szinten szükséges változtatások is: dr. Sperlágh Beáta, a Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet (KOKI) molekuláris farmakológia kutatócsoportjának vezetője úgy látja, a gyógyszerfejlesztés jelenleg nem tudja kiaknázni az alapkutatás eredményeit. Szerinte a K+F átstrukturálásában a kis- és középvállalatok helyett az akadémia szerepének kell megnőnie. Ezt a véleményt támasztja alá az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) januári közleménye is, amelyből kiderül, hogy a kisebb vállalatok a gyógyszerfejlesztés során alig követik az ügynökség tudományos tanácsait, s ennek tudható be, hogy az elmúlt évben 33 készítményükből csak 6 kapott forgalomba hozatali engedélyt.
Dr. Kerpel-Fronius Sándor, a Semmelweis Egyetem Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézetének tanára a költségek csökkentése, valamint a hatékonyság növelése érdekében létrejövő klaszterek fontosságát hangsúlyozza. A gyógyszeripar kritikusai azt emelik ki, hogy egy profitorientált vállalat a hasznot minden más elé helyezi, ezért „egy teljes ökoszisztéma” feladatává tennék az új szerek létrehozását. Ebben az átláthatóságot és a közösség számára hasznos fejlesztési irányokat a civil szervezetek és a független kutatók részvétele biztosíthatná. A gyógyszerfejlesztés hatékonyságán segít a klinikai kutatásszervező cégek (Clinical Research Organization, CRO) elterjedése. A CRO-k nemzetközi egyesületének megbízásából készült felmérés szerint, amelyet a gyógyszerfejlesztés tanulmányozása céljából létrehozott amerikai Tufts Központ végzett, az ezredforduló óta a gyártók egyre több vizsgálatot szerveznek ki CRO-khoz; a gyógyszercégek kutatásszervezőkre fordított kiadásai éves szinten 15 százalékkal nőttek, ami jelentősen meghaladja a fejlesztési költségek növekedésének évi 9 százalékos ütemét. A Tufts kérdőíveire válaszoló gyógyszercégek adataiból kitűnik, hogy azok a vizsgálatok, amelyek CRO-k bevonásával történtek, átlagosan 30 nappal a kitűzött határidő előtt befejeződtek, és a kutatásszervezők bevonása attól is megkímélte a cégeket, hogy a fejlesztési időszakban új munkatársakat kelljen felvenniük, akiket a fejlesztési ciklus kisebb munkaerő-igényű fázisában el kéne bocsátani.
Dr. Filakovszky János, a Magyarországon legrégebbi, éppen tíz éve piacra lépő CRO, a Quintiles Kft. ügyvezetője állítja, hogy a hazai vizsgálóhelyek színvonala mindenben megfelel az uniós követelményeknek. Munkájukat a hatóság, a gyógyszerfejlesztő cég és a CRO egyaránt ellenőrzi. Bár előfordult már, hogy a Quintiles egy vizsgálóhely bezárását kezdeményezte, mert az audit során az általa szolgáltatott adatok nem feleltek meg a minőségi követelményeknek, az ilyen esetek nem gyakoribbak nálunk, mint más uniós államokban – mondja az ügyvezető.

Az omikáké a jövő

Vas Ádámnak is meggyőződése, hogy a farmakogenomika, az egyénre szabott terápia jelenti a megoldást a gyógyszerkutatás gondjaira. Indoklása szerint jelenleg a világ gyógyszerkincse mindössze 700 támadásponton hat; mivel az „értelmes” gének száma 30-35 ezer körüli lehet, 5-10 ezer új molekuláris támadáspont felismerése várható a közeli jövőben.
A gyógyszerek hatásossága azzal is növelhető, hogy megnézik, miben tér el az egy-egy szerre nem reagálók genomja a reagálókétól, új lendületet adva ezzel a target-kutatásnak.
A Wyeth szintén elindult a személyre szabott gyógyszerelés fejlesztésének útján. Többek között Alzheimer-kór esetén keresik a jól reagálók közös genetikai hátterét – tudtuk meg dr. Korányi Judittól, a cég klinikai kutatási és fejlesztési regionális igazgatójától. Vas Ádám pedig arról tesz említést, hogy a DNS-csipek, valamint az ADME-polimorfizmus (adszorpció, disztribúció, metabolizmus, exkréció) és az SNP-profil (single nucleotide polimorphism) feltérképezése révén a humán hatások és mellékhatások jobban előrejelezhetők, ezáltal a biztonságosság fokozódik, miközben a költségek csökkennek.
A gyógyszergyártók nemzetközi folyóirata, a Scrip legutóbbi száma a drogkutatás új reménységének a mikroRNS-gátlást, az úgynevezett „antagomir”-ok fejlesztését tartja. A mikroRNS a hírvivő RNS-t gátolja, akadályozva ezzel a megfelelő fehérje termelődését. Autoimmun és gyulladásos kórképekben, rákterápiában, illetve koronáriabetegségben folynak ilyen irányú, Fázis0 vizsgálatok.
A rekombináns fehérjék előállítása már nem jár ennyire gyerekcipőben. A KOKI ügyvezető igazgatója, dr. Oberfrank Ferenc adatai szerint 2006-ban a biologikumok forgalma 30 milliárd, 2007-ben viszont már 100 milliárd dollár volt. Ez azonban az összes eladásnak még mindig csak a 10 százaléka, vagyis a biotech cégeknek van hová fejlődniük. A Richter Gedeon Nyrt. – az egyetlen nagy hazai gyógyszercég, amely nincs multinacionális vállalat birtokában – debreceni befektetése révén a régióban először lesz képes biologikumok ipari méretű előállítására. Vas Ádám, aki a Richter kutatási főtanácsadója is, elmondja, hogy a magyar farmakológia legégetőbb kérdéseinek egyike – ahogy a Magyar Kísérletes és Klinikai Farmakológiai Társaság decemberi, X. Továbbképző Kongresszusán, Debrecenben is kiderült – épp a biológiai úton előállított fehérjék bekerülése a terápiába, ami célzott és hatékony kezelést tesz lehetővé többek között az onkológia területén.
Ugyanakkor megindult a biologikumok generikussá válásának folyamata is – folytatja Vas Ádám –, itt azonban nem olyan egyszerű a követő molekulákat piacra fejleszteni, mint a hagyományos kémiai úton előállított vegyületek esetében. A hasonló biológiai gyógyszerek és az eredeti fehérjék térszerkezete nagy valószínűséggel nem lesz teljesen megegyező, nehezebb a szerkezetazonosság bizonyítása, és nemcsak a kinetikát kell vizsgálni – ahogy a kémiai vegyületek generikumainál –, de az immunogenitást és a terápiás hatást is, sőt, elhagyhatatlan a követő rizikómenedzsment program is. Ezért bonyolultabb és drágább vizsgálatokra van szükség; ezek szabályozása most van folyamatban. A biosimilar készítmények (biológiailag hasonló, similar biological medicinal products) csak centralizáltan, az EMEA-tól kaphatnak forgalomba hozatali engedélyt, míg a kémiai molekulákat a gyártó az egyes tagországokban külön is bejegyeztetheti. (A témáról bővebben olvashatnak a Medical Tribune 2007. januári első számában dr. Varga Zoltán: Immunrendszert próbáló kópiák című cikkében.)
A Richter a nanomedicina területén is jelen van: az NKTH-tól tavaly 1,3 milliárd forintot nyert az SE-vel és a Bay Zoltán Közalapítvánnyal létrehozott konzorciuma, amely liposzómába csomagolt doxorubicin generikus kifejlesztését ígéri 2013-ra, távlati célként pedig Nanomedicina Kutató és Oktatási Központ létrehozását jelöli meg.

Sikeres biotech, hiányos egyetemi képzés

Bár 10 vállalkozásból átlagosan 9 tönkremegy, a biotech szektor gyorsan nő, tőzsdepiaci összértéke ma már a Pfizerével egyenlő. Rengeteg ötlet származik a biotechnológiából: a száz legígéretesebb új gyógyszerből 85-öt a biotech szektor fejleszt; 370 szerük van klinikai fázisban körülbelül 200-féle betegségre. Minden egyes big pharma FázisII vizsgálatra 8 biotech FII jut, és minden egyes big pharma FIII-ra 4 biotech FIII.
A fehérjealapú szereknél a találati arány is jobb, mint a hagyományos kismolekuláknál: a biotech sikerráta körülbelül 25 százalék. A kémiai fejlesztéseknél 5-10 ezer azonosított molekulából végül egyet törzskönyveznek (a preklinikumi fázisba tízezerből 250 molekula kerül, a klinikai fázisba öt).
Sperlágh Beáta felhívja a figyelmet arra, hogy a rekombináns fehérjék előállítása komplex tudást igényel, hazánkban azonban nincs egyetemi szintű farmakológusképzés (a farmakológus lehet állatorvos, biológus, gyógyszerész vagy orvos végzettségű). Az általános orvosok gyógyszertani oktatása a meglévő szereket érinti, a fejlesztéssel kapcsolatos képzés hiányzik, miként a farmakológia mint tudomány és mint gyakorlat bemutatása is. Nehezíti a gyógyszertan elsajátítását, hogy ezt az orvostanhallgatóknak klinikai tudás nélkül kell megtanulniuk.

Szemünk fénye

A gyógyszerfejlesztés hiányosságai leginkább a gyerekeket sújtják. Ők ugyanis csak szűk piacot jelentenek, így a cégek számára nem éri meg, hogy kutatásokat végezzenek ezen a komoly etikai kérdéseket felvető területen. A WHO felmérése szerint a gyerekek 15–85 százaléka legalább egy olyan szert kap, amelynek nincs gyerekgyógyászati indikációja. Ez az alapellátásban 5–15 százalékot, klinikán 90 százalékot jelent. A magas arányt egyáltalán nem nehéz elérni, hiszen a gyógyszerek 50–80 százalékát sosem vizsgálták gyermekeken. Az orvos persze megpróbálja kiszámítani a dózist, de a gyerek anyagcseréje, szervműködése más, mint a felnőtté, elengedhetetlen tehát egy új szabályozás kialakítása, mondja dr. Bácsy Ernő, az Egészségügyi Tudományos Tanács (ETT) elnökségének tudományos tanácsadója. A januártól érvényes új rendelet szerint az engedélyezésre benyújtott gyógyszervizsgálati tervekben kötelező kitérni a gyerekekre, kivéve, ha a cég tudományosan bebizonyítja, hogy a szer gyerekre ártalmas, illetve ha egyértelműen nincs gyerekgyógyászati indikációja (lásd Alzheimer-kór kezelésére szolgáló szerek). E kötelezettség ellentételezésére a rendelet megnöveli a szabadalmi oltalom időszakát.
Az unióban 2007 óta működő Priomedchild-dal (Priority Medicines for Children) az ETT küldöttjeként Bácsy Ernő áll kapcsolatban. A projekt feladata meghatározni, melyek azok a gyógyszerek, amelyeket a legsürgetőbb gyermekekre bevizsgálni, valamint kifejleszteni a jogilag és etikailag elfogadható kutatási módszereket. (A BMJ-ben megjelent Gyógyszerhasználat gyermek- és serdülőkorban: retrospektív kohorszvizsgálat 2008;337:a2245 eredményei szerint az öt legnagyobb prevalenciájú gyógyszercsoport közül leggyakrabban a szteroidokat, az orális fogamzásgátlókat és a gombaellenes szereket alkalmazták hivatalosan el nem fogadott javallat szerint.) Korányi Judit alátámasztja a nemzetközi felmérés eredményeit, és megemlíti: a gyakorló orvosok körében gyakran előfordul, hogy indikáción kívül is használnak olyan szert, amelyről azt olvasták, hogy valamelyik betegségben hatásos. Nem tudják, hogy az off-label használatot akár bűncselekménynek is minősíthetik.
Ezt a helyzetet hivatott orvosolni az októberben hatályba lépett 39/2008. EüM-rendelet. Ennek alapján a forgalomba hozatali engedélyben jóváhagyott alkalmazási előírásban nem szereplő javallatban is lehetséges gyógyszert rendelni – ha ezt az OGYI engedélyezi. A rendelet természetesen a felnőttek gyógyszerezését is érinti. Az intézet főigazgatója, dr. Szepezdi Zsuzsanna szerint az engedély két nap alatt elintézhető. Mint magyarázza, az új rendelet megalkotását az indokolta, hogy több esetben előfordult: az irodalomban elegendő bizonyíték volt az új javallatra, de maga a cég nem kérte – üzleti okokból – a változtatást. Ritka betegségek esetén az is elképzelhető, hogy nincs elegendő számú beteg a forgalomba hozatali engedélyezést statisztikailag alátámasztó klinikai vizsgálatra. Az ETT tudományos tanácsadója hozzáteszi: ha a gyártó által kutatásokkal alátámasztott, engedélyezett indikáció szerint alkalmazzák a gyógyszert, a gyártóra hárul a termékfelelősség, indikáción túli felhasználás esetén azonban nem.
Új készítmény kifejlesztésével kapcsolatban valóban jóval több vizsgálat folyik – mondja Szepezdi Zsuzsanna. Évente mintegy 300 új vizsgálat kap engedélyt, a jelen pillanatban is zajlók száma meghaladja az 500-at. Ezek negyedének célja az indikációbővítés. (OGYI-engedély nélkül az indikáción túli gyógyszerezés a páciens illegális kezelésének, emberkísérletnek minősül, és a büntető törvénykönyv alapján öt évig terjedő szabadságvesztéssel sújtható; a témáról bővebben olvashatnak a főigazgató asszonnyal készült interjúban, a Medical Tribune 2008. november 6-i számában.)

A fejlesztés ára

Vas Ádám adatai szerint a hazai gyógyszeriparban körülbelül kétezer kutató dolgozik. A bruttó árbevétel 2007-ben 636 milliárd forint volt, a K+F ráfordítás 44 milliárd, ami a teljes hazai ipari K+F költség közel 30 százaléka. 2010-től a gyógyszercégek különadójuk 20 százalékát visszaigényelhetik K+F tevékenységre.
Az EU a K+F kiadások 17 százalékát fordítja a gyógyszeriparra, ennek nagyobbik részét a kutatás során használják fel, a költség harmadát a kombinatorikus kémia viszi el, a high throughput screening (nagy átbocsátó képességű szűrés) az ötödét. Filakovszky János rámutat: a fejlesztési szak, azaz a klinikai vizsgálatok összköltségvetésében a legnagyobb tétel a vizsgálati szer elkészítése, a protokoll megtervezése, a monitorok és ellenőrök fizetése, a projektmenedzsment; a vizsgáló központok és orvosok díjazása az összköltségvetés 10-20 százaléka.
Dr. Kanka Andor és dr. Antal János kórházakban végzett kérdőíves felméréséből kitűnik, hogy Magyarországon az intézmények 86 százalékában legalább egy klinikai vizsgálat folyamatban van. Egy intézményre átlagosan 15 vizsgálat jut, s ezekben intézményenként évente átlagosan 96 beteg vesz részt. A fekvőbeteg-intézetek bevétele a vizsgálatokból évente átlagosan 9,4 millió, az összes intézményé mindent egybevetve másfél milliárd forint lehet. A rendelőintézetek félmilliós éves átlagos vizsgálati bevétele és néhány nagyobb intézmény 50 millió körüli díja között óriási
a különbség. Az intézetek részesedése a vizsgálatokért fizetett díjazás 10–30 százaléka, ennek alapján megbecsülhető, hogy az intézetek, orvosok és szakdolgozók összes bevétele évente 7-7,5 milliárd. Ha ehhez hozzáadjuk a gyógyszercégek és a CRO-k egyéb kiadásait – írják felmérésükben a szerzők –, az országnak évente jóval 10 milliárd forint feletti bevétele származik klinikai vizsgálatokból.
A vizsgálatok hatósági engedélyezési díja 450 ezer, minden módosítás 90 ezer forintba kerül. Franciaországban úgy próbálják vonzóbbá tenni a gyógyszerfejlesztést, hogy ezekért a cégeknek ettől az esztendőtől nem kell fizetniük. Magyarország a független kutatásokat támogatja a díj elengedésével; az OGYI évente 8-10 engedélyt ad ki nem kereskedelmi célú vizsgálatokra.
A K+F hatékonyabbá és olcsóbbá tételét az innovatív cégek maguk is akadályozzák azzal, hogy nehezítik a generikumok piacra kerülését – olvasható a gyógyszerpiaci versenyt 2008-ban vizsgáló uniós bizottság jelentésében. Neelie Kroes versenyügyi biztos megállapítja: a verseny nem úgy működik az ágazatban, ahogyan kellene, holott a valódi verseny nem pusztán azért lenne fontos, hogy a fogyasztók olcsóbban jussanak a gyógyszerekhez, hanem azért is, hogy előmozdítsa az új gyógyszerek előállítását célzó kutatói és innovációs tevékenységet. 2000 és 2007 között
3 milliárd euró megtakarítást jelenthetett volna az EU-tagállamok lakosságának, ha az olcsóbb generikus változatok időben piacra kerülnek – állapítja meg a jelentés.

Tájékozódási pont

Az Egészségügyi Tudományos Tanács (ETT) három esetben kért ügyészségi vizsgálatot engedély nélküli gyógyszerkísérlet gyanúja miatt – mondta el az ETT titkára, prof. dr. Mandl József akadémikus. Ebből kétszer az ügyészség nem látta indokoltnak, hogy eljárást indítson (a harmadik bejelentés eredményéről az ETT még nem kapott értesítést).
Az aktuális vizsgálatok valamennyi adata megtekinthető az Egyesült Államok kormánya által működtetett honlapon. Itt olvasható, hogy Magyarországon jelenleg 837 vizsgálat folyik; a szám a diagnosztikus célú fejlesztéseket is tartalmazza (Novartis: 37, Sanofi: 75, Pfizer: 40, GSK: 67, Wyeth: 25, Roche: 49, ez utóbbiból például 17 most toboroz vizsgálati alanyokat). Magyar nyelvű nyilvános adatbázis nincsen, az OGYI által engedélyezett és az ETT által véleményezett betegtoborzási felhívások a vizsgálatot végző intézmény honlapján, illetve a sajtóban jelennek meg.

Fázisok

Az OGYI főigazgatójának, Szepezdi Zsuzsannának a tájékoztatása szerint a gyógyszerészeti intézet az I-es fázisú vizsgálóhelyeket akkreditálja. Jelenleg 11 ilyen vizsgálóhelyet regisztráltak. Az I-es fázisú klinikai vizsgálatban egészséges önkénteseken tesztelik, hogy az állatkísérletekből átszámolt adagolást mellékhatások nélkül tolerálják-e az emberek, és mérik a felszívódás-kiürülés sebességét. A többi fázisban betegeken vizsgálják a szer hatásosságát és biztonságosságát, először kisebb, majd nagyobb csoportokban. A vizsgálatok félbehagyásának oka még a FázisIII-as stádiumban is legtöbbször az, hogy kiderül, a szer toxikus. Tavaly Magyarországon 72 vizsgálatot állítottak le.

dr. Kazai Anita