Fontos mérlegelési szempont 2-es típusú diabetesben

UKPDS

A sokat idézett UKPDS vizsgálat (United Kingdom Prospective Diabetes Study) újonnan felismert T2DM-ben szenvedő betegek körében folyt, amelynek alapadatait 1998-ban ismerhettük meg. Az antihyperglykaemiás kezelés eredményességéről szóló adatokat a terápia megkezdése után 6 évvel külön közleményben publikálták. Általánosságban véve az a megállapítás született, hogy a konvencionális terápia (diéta tartása) glykaemiás eredményessége számottevően elmaradt az intenzív terápiás ágon szereplő antidiabetikumoké mögött, de a T2DM előrehaladó, progresszív jellegéből adódóan a HbA_1c-érték – fokozatosan növekedve – a kezdet után 5−6 évvel elérte a vizsgálat előtti értéket, tehát ebben a tekintetben nem mutatkozott érdemi különbség az egyes hatástani csoportok (szulfanilurea, metformin, inzulin) között (1).

ADOPT

Az ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) vizsgálatban a kezdő monoterápia hatékonyságának tartamát ítélték meg T2DM-ben szenvedő, de csak diétát tartó betegek körében (2). A vizsgálat 3 ágon folyt (rosiglitazon, glibenclamid, metformin), az elsődleges végpont a monoterápia elégtelennné válásának időpontja volt. Monoterápia-elégtelenséget akkor állapítottak meg, ha az éhomi vércukor értéke >10,0 mmol/l volt két egymást követő vizsgálati időpontban, a protokoll által előírt, illetve a beteg által tolerált maximális gyógyszerdózis mellett. A HbA_1c-érték alakulását tekintve a rosiglitazon bizonyult a leghosszabban hatékony készítménynek, a metformin ebben a vonatkozásban valamelyest lemaradt mögötte, a legrövidebb pedig a glibenclamid hatékonysága volt. 

EUREXA

Az EUREXA (European exenatide) vizsgálat során az exenatid és a glimepirid glykaemiás hatékonyságát közvetlenül hasonlították össze olyan betegek körében, akiknél a metformin-monoterápia már nem biztosított megfelelő anyagcserekontrollt (3). Az exenatid kezdő dózisa 2×5 µg/nap volt 4 hétig, majd a dózist napi 2×10 µg-ra emelték. A glimepirid kezdő dózisa napi 1 mg volt, a dózist a vizsgáló orvos a helyi előírásoknak megfelelően négyhetente emelhette. Terápiaelégtelenség az exenatid-ágon 203 betegnél (41%), a glimepirid-ágon pedig 262 betegnél (54%) volt megállapítható (esélyhányados 0,748; 95% CI: 0,623−0,899). A vizsgálat igazolta, hogy a metformin mellé adott exenatid a betegek nagyobb hányadánál biztosított hosszabb ideig tartó megfelelő glykaemiás kontrollt, mint a metformin mellett használt glimepirid.

TOSCA.IT

Az Olaszországban zajló TOSCA.IT (Thiazolidinediones Or Sulfonylureas Cardiovascular Accidents Intervention Trial) a metformin mellé adott szulfanilurea vs. pioglitazon kardiovaszkuláris eseményekre kifejtett hatását tesztelte (4). A vizsgálatban szulfanilureaként glibenclamid, glimepirid vagy gliclazid szerepelt. Az eredeti, kardiovaszkuláris jellegű célkitűzésre nem lehetett választ adni, a vizsgálatot végzetszerűség miatt 57,3 hónap követés után bezárták. A vizsgálat egyik fontos része a terápiás elégtelenség értékelése volt. Terápiás elégtelenség (HbA1c ≥8,0% két egymást követő vizitnél) a pioglitazont vs. szulfanilureát kapó betegek kisebb arányánál fordult elő (esélyhányados 0,63; 95%-os konfidenciaintervallum 0,52–0,75; p<0,0001), azaz a pioglitazon értékelhetően hosszabb ideig biztosított megfelelő glykaemiás kontrollt, mint a szulfanilureák.

CAROLINA

A CAROLINA vizsgálat (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin vs. Glimepiride in Type 2 Diabetes) a linagliptin (vs. glimepirid) kardiovaszkuláris biztonságosságát tesztelte. A linagliptin napi dózisa 5 mg, a glimepiridé végül átlagosan 2,9 mg volt. A vizsgálatnak non-inferioritást sikerült kimutatnia (a linagliptin kardiovaszkuláris szempontból biztonságos készítmény). Fontos részadata a 6,3 évig tartó vizsgálatnak, hogy a két vizsgálati ág között a glykaemiás kontrollt tekintve nem mutatkozott értékelhető különbség, azaz a linagliptin és a glimepirid hosszú távú glykaemiás hatékonysága azonos mértékű volt.

DUAL-VIII

A DUAL-VIII tanulmányban egy gyakran előforduló klinikai szituációt tanulmányoztak: arról kívántak adatokat gyűjteni, hogy 2-es típusú diabetesben az orális kezelés elégtelensége után az IDegLira (degludek + liraglutid fix kombináció) vagy az IGlar U100 (inzulin glargin 100 E/ml) adásával történő intenzívebb kezelés képes-e a betegek számára hosszabb ideig tartó jó glykaemiás kontrollt biztosítani. A multicentrikus, fázis 3, kontrollált vizsgálat 103 centrumban zajlott. A vizsgálat elsődleges végpontja a 26 hét utáni periódusban a terápia intenzifikálásáig eltelt idő volt (intenzifikálás kritériuma: HbA_1c ≥7,0%, két egymást követő vizit során mérve, beleértve a 26. hetet is). Az IDegLira ágon az intenzifikálásig eltelt időtartam számottevően hosszabb volt, mint az IGlar U100 ágon (medián >2 év vs. 1 év). A vizsgálat során kevesebb beteg szorult a terápia intenzifikálására az IDegLira ágon, mint az IGlar U100 ágon (189 beteg [37%] vs. 335 beteg [66%]). A vizsgálati gyógyszer abbahagyásának leggyakoribb oka a hatástalanság volt – ez számottevően ritkábban fordult elő az IDegLira (vs. IGlar U100) ágon (25% vs. 51%). Jelentősen nagyobb arányban érték el a betegek a 104. héten a <7,0% HbA1c-értéket az IDegLira vs. IGlar U100 ágon (56% vs. 29%, esélyhányados 3,01; 95% CI 2,29−3,95; p<0,0001). A vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy az orális szerekkel nem kellően kontrollált 2-es típusú diabetes esetén az első injektábilis készítményként alkalmazott IDegLira (vs. IGlar U100) számottevően hosszabb ideig biztosított megfelelő glykaemiás kontrollt (HbA_1c <7,0%), következésképpen kevesebb beteg szorult a terápia további intenzifikálására.

VERIFY

A VERIFY (Vildagliptin efficacy in combination with metformin for early treatment of type 2 diabetes) vizsgálat a metformin+vildagliptin primer (korai) kettős kombinációs kezelés, illetve a vele szembeállított szekvenciálisan felépített kettős kombinációs terápia (metformin-monoterápia elégtelensége után indított vildagliptin) glykaemiás hatékonyságát és tartósságát vizsgálta újonnan (

A vizsgálat 3 periódusból állt, amelyből jelenleg az első két periódusban elért eredmények ismertek. Az első periódus az első, kezdeti kezelési elégtelenségig tartott (HbA_1c >7,0% két alkalommal, a két meghatározás között eltelt idő 13 hét). Ha a betegnél az első, kezdeti kezelési elégtelenség kritériuma teljesült, akkor a beteg belépett a második kezelési fázisba, amely során az összehasonlító ágon a metformin melletti placebót 2×50 mg vildagliptinre cserélték, az aktív ágon a gyógyszerelés nem változott. A második periódus a második kezelési elégtelenségig tartott (HbA_1c >7,0% két alkalommal, a két meghatározás között eltelt idő 13 hét). Ha a második kezelési elégtelenség kritériuma teljesült, akkor a beteg belépett a harmadik kezelési fázisba, amelyben inzulin adása indult. A HbA_1c-értéket a háromhavonta tartott kontrollvizsgálatok során ellenőrizték. A vizsgálat elsődleges végpontja az 1. vizsgálati periódusban bekövetkezett első, kezdeti kezelési elégtelenségig eltelt időtartam volt. Kezelési elégtelenséget akkor állapítottak meg, ha két egymást követő (közte 13 hét) HbA_1c-érték 7,0% fölé került. Az egyik legfontosabb másodlagos végpont a második kezelési elégtelenségig eltelt időtartam volt (a 2. kezelési fázisban a második kezelési elégtelenséget akkor állapították meg, ha a HbA_1c-érték két egymást követő vizit során – amelyek közt 13 hét telt el  – 7,0% fölé került, erre leghamarabb a randomizáció után 12 hónappal kerülhetett sor).

Az első, kezdeti kezelési elégtelenség a korai kombinációs ágon 43,6%-ban, a metformin-monoterápiával induló szekvenciális kombinációs kezelési ágon 62,1%-ban alakult ki. Az első kezelési elégtelenség relatív kockázata statisztikailag jól értékelhető módon csökkent a korai (vs. szekvenciális) kombinációs kezelési ágon (HR 0,51; 95% CI 0,45−0,58; p<0,0001). Az első kezelési elégtelenségig eltelt idő medián tartama a metformin-monoterápia ágon 36,1 hónap, a primer kettős kombinációs kezelési ágon legalább 61,9 hónap volt (túlnyúlt a vizsgálat időtartamán). A második kezelési elégtelenség relatív kockázata szintén jól értékelhető módon csökkent a korai (vs. szekvenciális) kombinációs kezelési ágon (HR 0,74; 95% CI 0,63−0,86; p<0,0001). Összefoglalva megállapítható, hogy újonnan felismert T2DM-ben a metformin+vildagliptinnel induló primer, korai kettős kombinációs kezelés metabolikus hatékonysága kifejezettebb és tartósabb, mint a metformin-monoterápiával induló, lépcsőzetesen felépített metformin+vildagliptin terápiáé.

Összefoglalás, a közeljövő várható fejleményei

A hosszabb tartamú hatékony antihyperglykaemiás kezelés előnyös a beteg számára, ezért a választásnál a hatékonyságon és a biztonságosságon túlmenően az elérhető jó glykaemiás kontroll tartamára utaló adatokat is érdemes mérlegelni. Hosszabb ideig megfelelő glykaemiás kontrollt biztosító készítmény választásakor a terápia további intenzifikálására később ritkábban kerül sor, és az egyes készítmények sajátosságaival összefüggésben addicionális előnyök is megjelennek (hypoglykaemia, testsúlycsökkenés).

A szakirodalom egyik súlyponti kérdése az optimális antidiabetikum megválasztása T2DM-ben. A metformin mint kezdő terápia még tartja magát, bár a kardiovaszkuláris előnnyel rendelkező új, innovatív készítmények elérhetővé válásával helyzete már meginogni látszik. Az antihyperglykaemiás terápiában a továbblépés a betegek döntő többségénél előbb-utóbb elkerülhetetlenné válik. A választáskor napjainkra felértékelődött a kardiovaszkuláris betegség, a szívelégtelenség és a renális protekció jelentősége. Ugyanakkor egy-egy csoport glykaemiás hatékonyságának és az általa biztosított glykaemiás kontroll tartósságának a kérdése továbbra is nyitott. A tartós hatás összefüggésben lehet az adott készítmény bétasejt-funkciót megőrző tulajdonságával, ami kézenfekvő módon igen nagy jelentőségű. Ezen a téren új adatokat a már zajló GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes) vizsgálattól várhatunk (8). A tanulmány négy hatástani csoportot hasonlít össze (1. ábra), az eredmények pedig előreláthatóan 2 éven belül várhatók.

DR. JERMENDY GYÖRGY

Bajcsy-Zsilinszky Kórház-Rendelőintézet, Budapest

IRODALOM

1. U.K. Prospective Diabetes Study Group: U.K. prospective diabetes study 16. Overview of 6 years' therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes. 1995;44:1249−1258. Erratum in: Diabetes. 1996;45:1655.
2. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA et al. for the ADOPT Study Group: Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med. 2006;355:2427−2443.
3. Gallwitz B, Guzman J, Dotta F et al. Exenatide twice daily versus glimepiride for prevention of glycaemic deterioration in patients with type 2 diabetes with metformin failure (EUREXA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2012;379:2270−2278.
4. Vaccaro O, Masulli M, Nicolucci A et al. Thiazolidinediones Or Sulfonylureas Cardiovascular Accidents Intervention Trial (TOSCA.IT) study group: Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(11):887-897. Erratum in: Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5(11): e7.
5. Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE et al. CAROLINA Investigators: Effect of linagliptin vs glimepiride on major adverse cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes: The CAROLINA randomized clinical trial. JAMA. 2019;322(12):1155−1166.
6. Aroda VR, González-Galvez G, Grøn R et al. Durability of insulin degludec plus liraglutide versus insulin glargine U100 as initial injectable therapy in type 2 diabetes (DUAL VIII): a multicentre, open-label, phase 3b, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(8):596−605.
7. Matthews DR, Paldánius PM, Proot P, et al. VERIFY study group: Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2019;394:1519−1529.
   1. Nathan DM, Buse JB, Kahn SE, et al. GRADE Study Research Group: Rationale and design of the glycemia reduction approaches in diabetes: a comparative effectiveness study (GRADE). Diabetes Care. 2013;36:2254−2261.