Egyénre tervezett kardiológia – álom, vagy valóság?
A szív- és érrendszeri megbetegedések a halálozás több mint felét teszik ki hazánkban. A klasszikus rizikófaktorok megismerése és az azok alapján kidolgozott rizikóbecslés a gyakorló orvos számára fontos támpontot nyújtanak a beteg kezelésére. Nem véletlen, hogy egyes rizikóbecslő kalkulátorok ma már web alapú hozzáférést is lehetővé tesznek, és a rendelőben lévő egyén néhány jól megmérhető paraméterének begépelése után a képernyőn azonnal megjelenik az egyén rizikója.
A rizikóbecslés azonban ma már jelentősen különbözik az évekkel korábbi becslésektől, hiszen a nagy, populációs vizsgálatok során újabb biomarkerek mutatnak szoros összefüggést a hirtelen szívhalál, a szívinfarktus, vagy éppen a stroke rizikójával. Az új biomarker vizsgálatok egyik igen érdekes fejleménye és újabban a szív- és érbeteg személyek kezelésében is sok új információt jelent a genetikai varianciák és azok kombinációja.
A genomi varianciák önmagukban nem okoznak betegséget, azonban bizonyos esetekben jelentősen fokozzák az egyén érbetegségre, vagy ritmuszavarra való hajlamát, és ezért a különböző lokalizációjú érkatasztrófák (szívinfarktus, stroke), ritmuszavarok prognosztizálását is jelentősen segíthetik. A genetikai varianciák továbbá befolyásolhatják bizonyos gyógyszerek hatékonyságát és esetleges toxicitását. A „Human Genom Project” és a „HapMap Project” befejezését követően tehát a kutatók és klinikusok olyan génkatalógust kaptak a kezükbe, amellyel genotípus és fenotípus összefüggést elemző kardiovaszkuláris klinikai vizsgálatokat indíthattak. Ennek eredményeként az elmúlt években többezer, klinikailag jól karakterizált személy genotípusának vizsgálatára került sor.
Szívinfarktus és stroke rizikóbecslés
A koronáriabetegség és a szívinfarktus genetikai rizikóját számos kontinensről származó beteg és egészséges egyénben vizsgálták. Mindezek alapján igazolódott, hogy az etnikum szerepe nagyon fontos tényező egy adott genetikai variancia betegséggel való összefüggésében. Az első eredmények például, amelyek japán populációból származtak, az európai lakosságban megbuktak, erre a népességre nem voltak érvényesek. Az áttörést 2007 jelentette, amikor a Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) 17.000 mintán 500.000 genetikai varianciát elemzett, és egyértelműen azonosított egy olyan genomi helyet (a 9p21 lókuszt), amelynek varianciái az európai népességben is egyértelmű kapcsolatban állnak a szívinfarktus és koronária revaszkularizáció előfordulásával. Ezt követően kimutatták e lókusz bizonyos varianciáinak szoros összefüggését a korai szívinfarktus (50 év alatti férfiak és 60 év alatti nők) rizikójával is. A klasszikus rizikófaktorok és a genetikai rizikó érdekes további sajátossága, hogy a 9p21-es lókusz nemcsak a szívinfarktus kockázatával, hanem a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásával is összefüggést mutat. Egy német populációs vizsgálat során (German MI Family Study) két másik genetikai lókuszt is azonosítottak a szívinfarktus rizikófaktoraként (2q36.3 és 6q25.1), ezt azonban nagyobb esetszámú vizsgálatok (MIGen) nem erősítettek meg. A MIGen vizsgálat azonban több, az európai populációkban is igazolt jelentőségű lókuszt azonosított, így a CELSR2-PSRC1-SORT1, az LDLR-LDL receptor és a proprotein konvertáz subtilizin/ kexin 9 (PCSK9) lókuszokat, amelyek szoros kapcsolatban állnak az LDL-koleszterin szinttel, továbbá a chemokine C-X-C motif ligand 12 (CXCL12), a melanóma inhibítor aktivátor 3 (MIA3), a foszfatáz és aktin regulátor (PHACTR1), a WD domén 12 (WD12), a CDKN2A-CDKN2B és a SLC5A3-MRPS6-KCNE2 lókuszokat. Az utóbbi 6 lókusz egyértelmű összefüggést mutat a szívinfarktus kockázatával.
Hazánkban is széles körben vizsgálják a legtöbb fogyatékosságot okozó iszkémiás és vérzéses stroke genetikai összefüggéseit. Az iszkémiás stroke rizikójával elsőként egy olyan variancia összefüggését igazolták (PITX2), amely a pitvarfibrillációval is kapcsolatban van. Ez a két betegség szoros kapcsolatát tekintve nem is olyan meglepő. A vérzéses stroke egyik legfontosabb oka, az intrakraniális aneurizma rizikójával kapcsolatban is több genetikai lókuszt írtak le. Ezek közül az egyik a szívinfarktus rizikóját is befolyásolja (CDKN2A-CDKN2B), egy másik lókusz varianciái pedig preklinikai vizsgálatokban összefüggést mutattak különféle vaszkuláris abnormalitásokkal is. Újabban kiderült, hogy az iszkémiás stroke rizikójára egy, az idegsejtek sérülésekor aktiválódó, adhéziós molekulát kódoló gén, a ninjurin2 (NINJ2) varianciája is hatással van.
A szív- és érrendszeri kockázatot igazoltan befolyásoló genetikai varianciák az európai, valamint egyes más populációkban (ázsiai, afroamerikai) meggyőző összefüggést mutatnak a szívinfarktus és a stroke rizikójával, valamint egyes más, ugyancsak a rizikót befolyásoló kórképekkel (pl. zsíranyagcsere zavarai, pitvarfibrilláció). A betegség tényleges manifesztációja azonban természetesen csak a klasszikus rizikófaktorokkal együtt értelmezhető pontosan, a genetikai rizikóbecslésnek a klasszikus rizikókhoz képest jelenleg járulékos szerepe van. Napjainkban legfőbb jelentősége, hogy a rizikót fokozó genetikai variancia megléte esetében felhívja a figyelmet a fokozott prevenció szükségességére.
Mára hazánkban is elérhetővé váltak olyan tesztek, amelyek kimutatják az egyén genetikai rizikóját szívinfarktusra, stroke-ra, 2-es típusú cukorbetegség kialakulására, illetve pitvarfibrillációra. Mivel ezek a tesztek jelenleg az egészségbiztosító által nem finanszírozott módon kerülnek forgalomba, szakmai kontrollt egyik „hatóság” sem gyakorol igazán. Ebből a célból hoztuk létre kollégáimmal a Semmelweis Egyetem Kardiológiai Központjában a www.genetikateszt.hu/riziko weboldalt, ahol a kollégák naprakész információt kaphatnak a személyre szabott kardiológiai rizikóbecslés lehetőségeiről.
Genetikai varianciák és a gyógyszerek hatása
A gyógyszeres kezelés az egyén kezelése során minden esetben fejti ki a kívánt és megfelelő hatást. A genetikai varianciák és a kardiovaszkuláris kezelés összefüggéseit, esetleges hatásmódosítást, mellékhatások megjelenését, vagy éppen toxicitás kialakulását számos populációs és klinikai vizsgálatban tesztelték.
A sztatinkezelés mint első példa
A sztatinokkal végzett klinikai vizsgálatok nemcsak a plazma koleszterin szint csökkenését írták le, hanem jelentős kardioprotektív hatást is. Ezek a tények ma már széles körben ismertek, és a sztatinok több generációját vitték sikeresen a gyógyszerpiacra. A gyógyszer hatása azonban jelentős mértékű egyének közötti varianciát mutat, és ezért számos esetben a kezelés ellenére nem megfelelő a hatás. Eddig számos (több mint 40) gén varianciáit hozták összefüggésbe a klinikai végpontok (infarktus, szívhalál, plazma koleszterin szint) közti egyéni különbségekkel. A koleszterol-észter-transzfer-fehérje (CETP) gén varianciái, főként a TaqIB variáns, a sztatinkezelés hatékonyságát az eddigi vizsgálatok alapján befolyásolja, és a REGRESS vizsgálat a variancia 10-éves mortalitással való összefüggését is igazolta. Az apolipoprotein E (APOE) variánsai ugyancsak hatással vannak a sztatinkezelésre. A kinezin típusú fehérje 6 (KIF6) gén varianciája az eddigi vizsgálatok alapján sztatinkezelés mellett összefügg a kardiovaszkuláris rizikóval, és ráadásul ez nincs egyértelműen kapcsolatban a sztatinkezelés koleszterincsökkentő hatásával. A sztatinok legsúlyosabb mellékhatásával, a miopátia kialakulásával kapcsolatosan is leírtak két varianciát, amelyek a polypeptide organic anion transporter P1B1 (OATP1B1) fehérjét kódoló SLCO1B1 génben helyezkednek el.
A clopidogrel rezisztencia
A vérlemezke aktivitás gátlása a jelenlegi kardiovaszkuláris kezelés egyik legfontosabb eleme. A különböző kezelési stratégiák során az egyéni biológiai hatásbeli különbségek igen jelentősek. A hatás elmaradása a legtöbb esetben klinikai végpontok alapján érzékelhető (szívhalál, szívinfarktus, ismételt revaszkularizáció). A genetikai varianciák jelentős szerepet játszanak az antitrombotikus kezelés egyéni varianciáiban. A clopidogrel rezisztencia perkután koronária intervenciót követően gyakori (kb. 17–21 százalék). Az orális pro-drug intesztinális felszívódását az ABCB1 gén által kódolt P-GP fehérje szabályozza. A felszívódott molekula nagy része hidrolízisen esik át, amelynek eredménye nem aktív metabolit, és csupán az összmennyiség 15 százaléka oxidálódik két lépésben a májban (citokróm (CYP) 450) és ezáltal válik aktív metabolittá. Ez kötődik irreverzibilisen a vérlemezke P*2*Y*12* ADP receptorához és gátolja a vérlemezke aggregációt. A clopidogrel rezisztenciáért több genetikai variancia is felelős lehet. A leginkább bizonyított ezek közül a májban mindkét metabolikus lépésben részt vevő CYP2C19 gén *2 allél variáns, amelynek megléte esetén az enzim inaktiválódik és ezáltal csökkent a clopidogrel hatása. A CYP2C19 *3, *4 és *5 allél clopidogrel hatást mérséklő befolyását is leírták, azonban ezek allél frekvenciája kisebb. A clopidogrel hatását a CYP2C19 gén varianciáin kívül az intesztinális felszívódásért felelős transzporter fehérje genetikai varianciái is befolyásolják. Az ABCB1 gén 3435C/T variancia hatással van a P-glycoprotein transzporter expressziójára. A TT homozigóták esetében a clopidogrel aktív metabolit koncentrációja, azonos orális dózis esetében, fele-negyede a C allélt hordozókénak. A clopidogrel, a prasugrel és a ticagrelor trombocita funkciót gátló hatásában is fontos szerepet játszó P*2*,Y*12* ADP receptor 34 C/T varianciája clopidogrel kezelés mellett jelentősen befolyásolja a cerebrovaszkuláris események előfordulását. Ugyancsak befolyásolhatja a vérlemezke gátlás hatékonyságát a GP Ia gén 807 C/T varianciája. A T allélt hordozókban clopidogrel adása mellett nagyobb a trombotikus szövődmény esélye, mint a CC homozigótákban. Ezt kettős trombocita aggregáció gátlás (aszpirin+ clopidogrel) mellett is megfigyelték. A prasugrel és a ticagrelor hatását az eddig ismert genetikai varianciák nem befolyásolják. A klinikailag igen fontos clopidogrel rezisztenciával kapcsolatos genetikai tesztek mostanra már megjelentek hazánkban és nagy segítséget nyújthatnak a kezelőorvos számára. Az ezzel kapcsolatos információk az ugyancsak a Semmelweis Egyetem Kardiológiai Központ munkatársai által létrehozott www.genetikateszt.hu/clopidogrel weboldalon érhetők el.
Az óceánon túl már napi gyakorlat – genetikai teszttel megkezdett antikoaguláns kezelés
A warfarin metabolizmusában elsődleges szerepet játszó CYP2C9 gén varianciái befolyásolják a gyógyszer effektív dózisát. A *2 allélt hordozók esetében a teljes populációhoz képest 20 százalékkal kevesebb warfarin adása szükséges a hatékony antikoaguláláshoz. Metaanalízisek azt mutatták, hogy a *2 és a *3 allél homozigóták esetében a populációhoz képest 36, illetve 78,1 százalékkal csökkent a warfarin dózisa az effektív kezelés során. Ugyancsak összefügg az antikoaguláns kezelés hatékonyságával a K-vitamin epoxid reduktáz komplex 1-es alegység (VKORC1) gén több varianciája. A hazánkban leggyakrabban használatos acenocoumarolra mindkét gén varianciái hatással vannak. Újabban az Egyesült Államokban az FDA (US Food and Drug Administration) warfarinkezelés esetén ajánlja a genotipizálás elvégzését és annak figyelembe vételét a kezelés megkezdésekor.
Béta blokkolók és ACE- gátlók
Az iszkémiás szívbetegség és szívelégtelenség kezelésének hatását számos béta-blokkoló receptorának genetikai varianciái is befolyásolják, sőt bizonyos vizsgálatok összefüggést találtak a hirtelen szívhalál rizikóval. Az 1-es típusú béta-adrenerg receptor (ADRB 1) 389 kodon variancia kapcsolatban áll a diasztolés vérnyomással és nyugalmi pulzusszámmal. Egyre több klinikai adat jelenik meg a béta-receptor blokkoló kezelés és a receptor polimorfizmusok közti összefüggésekről. Metoprolol kezelés esetén az Arg (389) homozigóták diasztolés vérnyomása hatékonyabban csökken, és koronáriabetegség esetén az anginás panaszok mérséklésére alacsonyabb dózisú metoprololt igényelnek, mint a heterozigóta vagy Gly homozigóta betegek. Szívelégtelen betegekben a receptor antagonista kezelés túlélést javító hatása döntően a 389Arg homozigóta genotípus esetében érvényesült, ezt a hatást azonban a MERIT-HT vizsgálatban nem igazolták. A Cardiovascular Health Study-ban igazolódott, hogy a 2-es típusú ADRB Gln(27) allél jelenléte szignifikánsan növeli a hirtelen szívhalál gyakoriságát.
Az angiotenzin konvertáló enzim klasszikus és sokat vizsgált varianciája az inszerciós/deléciós polimorfizmus, amely összefügg a plazma ACE koncentrációjával. Az utóbbi években elvégzett nagy vizsgálatokban azonban a variancia klinikai végpontokkal nem mutatott összefüggést (pl. a GenHAT és a PROGRESS vizsgálatok). A Perindopril Genetic Association vizsgálat (PERGENE) adatai hozhatnak áttörő eredményt a személyre szabott ACE-gátló kezelésben. A vizsgálat első eredményei azt mutatják, hogy az angiotenzinogén AGTR1 gén két polimorfizmusa és a bradikinin I típusú receptor egyik polimorfizmusa esetében 4,2 éves után követésnél perindopril kezelés mellett akár 6,3–10,4 százalékkal csökken a kardiovaszkuláris események előfordulása.
Az egyéni szív- és érrendszeri kockázat becslése jelenleg leginkább a klasszikus rizikófaktorok alapján történik, habár az elmúlt években számos új, elsősorban laboratóriumi vizsgálatokkal kimutatható biomarker szerepe igazolódott. Azok a genetikai varianciák, amelyek önmagukban nem okoznak betegséget, azonban fokozzák az egyén kardiovaszkuláris kockázatát, egyre fontosabb szerepet kapnak az egyénre szabott rizikóbecslésben. Ma már léteznek olyan vizsgálati protokollok, amelyekkel a klasszikus rizikóbecslés mellett pontosítható az egyéni rizikóbecslés. A genetikai varianciák befolyásolhatják a gyógyszeres kezelés hatékonyságát és esetleges mellékhatásainak kialakulását is. Mindezek a nemkívánatos hatások a kezelés során szoros követés mellett részben kivédhetőek ugyan, azonban a genetikai diagnosztika lehetőséget teremt arra, hogy ne az egyén kárán tanuljunk, hanem előrelátó módon alakítsuk ki a kezelést. A személyre szabott medicina célja a kardiovaszkuláris gyógyászatban tehát egyértelműen a jelenleg érvényben lévő kezelési irányelvek pontosítása. További folyamatosan frissülő információk az egyénre szabott kardiovaszkuláris diagnosztika és kezelés témakörében a www.genetikateszt.hu weboldalon olvashatók.
