Egy gén, legalább öt fehérje

A Dana-Farber Cancer Institute, University of California, a San Diego School of Medicine és a McGill University kutatói eredményei szerint a testvérfehérjék, azaz azok az izomorf proteinek, amelyeket ugyanaz a gén kódolja, sokszor igen különböző funkciót töltenek be, annak ellenére is, hogy a szerkezetük nagyon hasonló is lehet.

A kutatásról beszámoló tanulmány (Widespread Expansion of Protein Interaction Capabilities by Alternative Splicing) egyik utolsó szerzője, David E. Hill szerint az eredménynek óriási hatása van a humán biológia megértésére, valamint a jövőbeli kutatások irányvonalára, hiszen többek között segít megmagyarázni, hogyan lehetséges, hogy pusztán 20.000 fehérje-kódoló génünk van – kevesebb, mint amennyire egy szőlő felépítéséhez szükség van, hangsúlyozzák a tanulmány szerzői -, ezek hatására mégis hatalmas komplexitású szervezet épül fel: az emberi sejtekben legalább 100.000 különböző féle fehérje működik. Hill és munkatársai eredménye azt sugallja, hogy génjeink hatása valóban sokszorosa annak, amit eddig ismertünk.

A kutatók megállapítása szerint ez a hatalmas diverzitás arra utal, hogy mindegyik protein-izoformát egyedileg tanulmányozni kell ahhoz, hogy megértsük, milyen feladata van normális körülmények között, és mi a szerepe megbetegedés során. A tumoros elváltozásokkal kapcsolatos kutatások például gyakran csak az adott szervben, illetve szövetben előforduló leggyakoribb izoformákkal foglalkoznak, azonban a kisebb koncentrációban jelen lévő fehérje-izoformák szintén közreműködhetnek a betegség kialakításában, így a gyógyszerfejlesztés értékes célpontjai lehetnek, nyomatékosítja Hill.

Az alternatív splicing révén létrejött fehérje-izoformák funkciójának tanulmányozása korábban az egyes gének alapján egyenként történt, illetve a kisebb és a nagyobb koncentrációban jelen lévő izoformák működését csak ugyanazon szövet sejtjeiben hasonlították össze. Hill és munkatársainak vizsgálata nagyobb perspektívából közelített: többszáz gén többféle protein-izoformáját gyűjtötték össze, és megnézték, hogy az egyes fehérjék hogyan lépnek kapcsolatba az összes többi humán fehérjével (a vizsgálathoz a kutatók kifejlesztettek egy olyan módszert - ORF-Seq: open reading frames sequencing -, ami lehetővé tette a fehérje-izoformák azonosítását és klónozását).

A kutatók a kb. 20.000 humán fehérjekódoló gén 8 százalékára koncentráltak, 506 gén 1.423 féle fehérjetermékét gyűjtötték össze (ezek több mint 50%-a eddig ismeretlen fehérje volt), majd megnézték, hogy ezek a fehérjék mi módon viselkednek a 15.000 ismert humán fehérje jelenlétében. Gloria Sheynkman, az egyik vezető tanulmány-szerző megjegyzése szerint meglepő volt az a felfedezés, miszerint az ugyanazon génről származó fehérjék igen különböző fehérje-partnerekkel lépnek kölcsönhatásba, ami arra utal, hogy a sejten belül igen különböző funkciókat tölthetnek be. Az ugyanazon génről származó izoformák az esetek nagy részében csak kis részben kooperáltak ugyanazon fehérjékkel (a partnerek kevesebb mint fele volt közös), azaz kijelenthető, hogy az izoformák sokkal inkább különböző fehérjékként, és nem egymás variációiként funkcionálnak, teszi hozzá a másik vezető szerző, Tong Hao. Mint kiderült, még azoknak az izoformáknak is alapvetően különböző lehet a szerepük, amelyek az alternatív splicing során pusztán egyetlen DNS-bázisnyi különbség alapján jöttek létre, ugyanakkor az is gyakori, hogy a strukturálisan különböző izoformák hasonló szerepet töltenek be.

További meglepő felismerés, mondja Hill, hogy a rokon izoformák a különböző szövetekben más és más fehérjepartnerekkel lépnek kölcsönhatásba. A kutatók mindezek miatt hangsúlyozzák: nem elégséges a betegséghez vezető molekuláris útvonalak gén-szintű azonosítása, hiszen a különböző fehérjevariánsok különböző útvonalakban vesznek részt. A hálózat mélyebb megismerésére van szükség.