Dolgozni, örülni, szeretni

Folytatás az 1. oldalról

A klórpromazin véletlen felfedezése után eleinte senki nem tudta, mitől hatásos a szer. Éveknek kellett eltelniük, mire svéd és amerikai kutatók rájöttek az agyi dopaminreceptorok fontosságára. Kiderült, hogy a hatékony gyógyszerek ezeket a receptorokat, pontosabban ezek meghatározott típusait antagonizálják az agy egyes területeiben, és ez a gátlás párhuzamos a szkizofréniás tünetek csökkenésével. Innen kezdve világosnak tűnt, mit kell keresni. A dopaminhipotézisből kiindulva egymás után fejlesztették ki a hasonló hatású, agyi dopaminreceptorokat (D2/D3) gátló újabb és újabb molekulákat.

Fejlesztés tünetekért

Miért kellett újabb molekulákat keresni? Azért, mert kezdettől észrevették, hogy a klórpromazinkezelésnek nagy ára van: a betegek többségében súlyos mozgászavarok (Parkinson-betegségre emlékeztető tünetek) alakulnak ki, amit gyakran jelentős neuroendokrin eltérések is kísérhetnek. A betegek mozgását bénító hatás miatt nevezték el – a rokon molekulákkal együtt – neuroleptikumnak („ideglefogónak”). A farmakoterápiák történetében egyedülálló, hogy egy gyógyszercsoport a mellékhatásáról kapja a nevét.
  A mellékhatás vezette hosszú éveken át a kutatást is: kísérleti állatokban ugyanis nem tudtak szkizofréniás tüneteket megfigyelni, de a gyógyszer okozta mozgászavar mérhetőnek bizonyult. Valójában tehát a laboratóriumok Parkinsontüneteket okozó gyógyszereket fejlesztettek ki – remélve, hogy azok emberben a szkizofrénia tünetei ellen (is) hatásosak lesznek.
  A reményeknek megfelelően teljesítő szerekből lettek a neuroleptikumok, mai szóval az első generációs antipszichotikumok. Ezek tehát hatékonyak a szkizofrénia bizonyos (pozitív) tünetei ellen, cserébe viszont a betegek többségében különféle (nemcsak Parkinson- szerű!) extrapiramidális mozgászavarokat okoznak. Némelyik ilyen mellékhatás, mint az akathisia, jóformán elviselhetetlen; a késői diszkinéziák a beteget magatehetetlenné és közösségképtelenné tehetik, ráadásul irreverzibilissé válhatnak; a szerencsére ritka malignus szindróma pedig, ha mégis kialakul, minden ötödik-hatodik beteget napok alatt megölheti.

A leghatékonyabb

Az 1960-as évek vége felé Svájcban – véletlenül! – találtak egy különös molekulát, ami a kísérleti állatokban nem okozott mozgászavart, de egyes hatásai mégis antipszichotikum- jelöltnek mutatták. Ez a hatóanyag, a clozapin a tényleges klinikai gyakorlatban minden várakozást felülmúlt: nem csupán a szkizofrénia pozitív tüneteit (a hallucinációkat, a téveszméket stb.) szüntette meg a többi gyógyszernél jóval hatékonyabban, hanem a negatív tüneteket (a bezárkózást, a tétlenséget, a magába fordulást), sőt a szkizofréniát kísérő depressziót is (amit más szerek inkább rontottak) – mindezt az extrapiramidális mozgászavarok legkisebb jele nélkül! Szokatlan tulajdonságai miatt nevezték el először „atípusos neuroleptikumnak”, majd (mivel egyáltalán nem volt „neuroleptikum”) később ezt „atípusos antipszichotikum”-ra módosították.
  A szakirodalom állásfoglalása szerint a clozapin mindmáig a leghatékonyabb antipszichotikum. Mai szemmel azonban szinte elfogadhatatlanul sok mellékhatása van, sőt azok némelyike (mint az agranulocitózis) olykor akár letális kimenetelű is lehet. Ezért kezdődött intenzív kutatás az 1990-es évektől hasonlóan „atípusos” hatású, de kevésbé veszélyes, jobban tolerálható gyógyszerek létrehozására.

Második generáció

Az eredmény a rákövetkező években megjelenő második generációs antipszichotikumok mai választéka. A folyamat egyesek szerint sikertörténet, a klórpromazin megjelenéséhez hasonló forradalmi előrelépés. Mások kritikusabbak – álláspontjukban meghatározó szerepet játszik az új gyógyszerek ára.
  Ma minden nemzetközi irányelv és konszenzuson alapuló állásfoglalás a második generációs antipszichotikumokat ajánlja elsőként választandó szerként. Ha az első szer nem válna be, az irányelvek többsége egy második, majd harmadik hasonló szert javasol. A régi, első generációs szerek (mint a haloperidol) csak ezek után következnek, illetve olyankor ajánlhatók, ha korábban beváltak (hatékonyak voltak, és nem okoztak zavaró mellékhatást). Kis adagban néha a régi szerek is jól tűrhetők, szerencsés esetben ilyenkor hatékonyak is lehetnek.
  A második generációs szerek közös jellemzője, hogy a látványos, „hangos” pozitív tünetek mellett valamilyen mértékben mindig hatnak a szkizofrénia negatív, kognitív és affektív (depresszív) tüneteire is. Ez nagymértékben megkönnyíti a rehabilitációt, a betegek visszatérését korábbi életükbe, segíti funkcióképességük visszanyerését. Néhányan még emlékeznek a régi elmeosztályok „begyógyszerezett” betegeinek látványára, ami az első generációs szerek hatását tükrözte, és erősen hozzájárult a szkizofrénia stigmájához. Az új generációs szerek ilyesmit legfeljebb kivételesen okoznak – de persze ezeknek is vannak (másféle) mellékhatásaik. Némelyikük fokozza az étvágyat, ami megfelelő kontroll nélkül esetenként jelentős súlygyarapodáshoz vezethet, illetve metabolikus zavarokat (vércukorés lipidszint-emelkedést) idézhet elő. Egyes szerek emelhetik a prolaktinszintet, mások megnyújthatják a QT-szakaszt az EKG-n, s ezek mind fokozott ellenőrzést tehetnek szükségessé. Az új generációs szerek sem kivétel nélkül hatékonyak, és ezek is csak minden második-harmadik beteget képesek tartós remisszióba juttatni.

ODT és LAI

A szkizofrénia kezelésének másik kulcskérdése a beteg együttműködése. Nemcsak szkizofrén betegek hagyják abba idő előtt a hosszú távra felírt gyógyszereket, de ők különösen rossz gyógyszerszedők: 2-3 hónapig még úgy-ahogy minden második beteg követi az előírást, de egy év múlva már legfeljebb – optimista becsléssel – minden negyedik. Ezért fejlesztenek ki egyre több új, a betegek számára elfogadhatóbbnak gondolt gyógyszerformát: cseppeket, szájban oldódó tablettákat (ODT, orally disintegrating tablet), gyors hatású im. injekciót, illetve kéthetente (idővel talán ennél is ritkábban) adható „depot” injekciókat (LAI, long-acting injection). Egyes felmérések ugyanis azt mutatják, hogy a megkérdezett szkizofrének közül csupán minden második választaná a hagyományos tablettát, közel egynegyedük a tartós injekcióra szavazna.

Nem „szolgai” szerek

A szkizofrénia gyógyszeres kezelése nagyot lépett előre a mai második generációs szerekkel, de a feladatot még távolról sem sikerült megoldani. A legkorszerűbb szerek is „csak” a pszichotikus tünetekre hatnak, nem a szkizofrénia okára (amit még nem is ismerünk). Ezért nem is beszélhetünk „antiszkizofrenikus”, hanem csak „antipszichotikus” hatásról – ami másfelől nem korlátozódik a klinikailag típusos szkizofréniákra, hanem bármilyen más betegséget kísérő pszichotikus tünetek esetén is érvényesül. Sem a pszichiátriai betegségek, sem a gyógyszerek nem követik szolgai módon a BNO vagy a DSM előírásait: egyre több új generációs antipszichotikum bizonyul például hatékonynak bipoláris betegségben, de más kórképekben is.
  A korszerű antipszichotikumok bonyolult hatású molekulák: már nem csupán a D2/D3-as dopaminreceptor gátlása az egyetlen hatásuk. Vannak közöttük szerotoninreceptor- antagonisták, némelyik több tucat receptortípushoz kötődik, sőt akad köztük olyan is, amelyik a receptoron nem antagonista, hanem (parciális) agonista hatású. A kutatások már ezen is túlmutatnak: glutaminerg szerek, trofikus faktorok, a neurogenezist serkentő anyagok, a génexpresszió célzott befolyásolása jelzi a távolabbi jövőt. A most közöttünk élő szkizofrén betegek számára sokkal égetőbb kérdés a jelenleg legjobb farmakoterápia hosszú távú biztosítása, elérhetősége, részükről pedig annak elfogadása.

Szkizofrénia-összeállításunk folytatódik a 11–12. oldalon