BIOSTATISZTIKA 34.
2008. augusztus 01. 00:00
Sorozatunk egy korábbi részében (Konferenciák ideje; Medical Tribune 2007/19. szám, szeptember 27; 12. oldal) már említettük, hogy a klinikai vizsgálatok klaszszikus elmélete szerint az eredményekből levont következtetés csak akkor meggyőző és megbízható, ha a vizsgálat minden apró részlete előre rögzített (az ún. protokollban). Ha például menet közben megváltoztatják az elsődleges hatékonysági mutatót, akkor joggal merül fel a gyanú, hogy a vizsgálat tervezői az időközi eredményeket látva döntöttek egy kedvezőbb forgatókönyv mellett. Ez pedig megnöveli az első fajta hiba valószínűségét (A fogyasztó kockázata; Medical Tribune 2005/4. szám, 14. oldal).
A teljes rugalmatlanságnak több hátránya is van. Esetleg túl sok beteg részesül a kevésbé hatásos kezelésben (hiszen a vizsgálat közben nyert információk nem befolyásolják a vizsgálat menetét), a jobbnak bizonyuló gyógyszer pedig később kerül piacra. Vagy épp ellenkezőleg, tévesen becsülik az elemszámot, és a túl kicsi mintaelemszám miatt az eredmény nem lesz statisztikailag szignifikáns. Ilyenkor nem lehet „kiegészíteni” az adatokat még néhány beteg beválasztásával, hanem a teljes vizsgálatot meg kell ismételni. Az is lehet, hogy a gyógyszer a betegeknek csak egy alcsoportjában hatékony, vagyis érdemes lenne a bevonási feltételeket szűkíteni.
Érthető tehát, hogy a kutatók egyre gyakrabban szeretnék rugalmas, változtatható elrendezésű klinikai vizsgálatok (ún. adaptív vizsgálatok) tervét elfogadtatni a gyógyszereket törzskönyvező hatóságokkal, és nem is mindig sikertelenül.
Nézzük hát, milyen időközi változtatások merülhetnek fel. Mindjárt az elején itt vannak a már említett beválasztási feltételek, valamint a mintaelemszám. Változtatható lehetne továbbá a vizsgálat célja is, ha egy szerényebb indítás után („ez a gyógyszer sem rosszabb, mint a piacon lévő”) kiderül, hogy az új gyógyszer valójában jobb. Ekkor a protokoll olyan módosítására lenne szükség, amely szerint immár az új gyógyszer nagyobb hatékonyságát kívánják bizonyítani. Az is előfordulhat, hogy az elsődleges hatásmutatóban nem látnak nagy javulást a kezelés során, de valamelyik másodlagos hatásmutató látványosan javul – ilyenkor természetesen fel szeretnék cserélni a kettő közti sorrendet. Ha pedig egy dóziskereső vizsgálatban néhány dózis hatástalannak bizonyul, akkor az oda besorolt betegeket szívesen kihagynák a folytatásból (és ez etikai szempontból nagyon is érthető).
Csupa jogosnak tűnő módosítási kívánság, de mi az, amit ebből a gyógyszerhatóság elfogad? Általában csak az „előre tervezett” változtatásokat, amelyek bizonyíthatóan nem emelik az első fajta hiba valószínűségét 5 százalék fölé. De a kör valójában ennél is szűkebb: leginkább csak a mintaelemszám újbóli meghatározása sorolható ide.
Ezek közül az ún. vak újrameghatározás „sima” ügy, nem csupán megtűrt, de javasolt megoldás is, mert ilyenkor csak a szórást becsülik a vizsgálat adataiból, a feltételezett hatásmértéken (mely egyben a legkisebb, klinikailag releváns különbség is általában) nem változtatnak, és a betegek kezelési csoportja továbbra is titokban marad (innen a „vak” elnevezés). Ha azonban az új mintaelemszámot az addig tapasztalt hatás mértékétől teszik függővé, akkor az időközi elemzés előtti és utáni időszakot először többnyire külön-külön elemzik. Az egymástól függetlennek tekinthető két p-értékből számolt egyetlen „kombinált” p-érték szolgál a hatékonyság eldöntésének alapjául. Ilyen kombinációs módszer több is van, a legegyszerűbb a Fisherféle, amely a p-értékek szorzatát hasonlítja egy – akár táblázatból is kikereshető – küszöbszámhoz. A szakaszonkénti elemzésnek az a hátránya, hogy ilyenkor – előre tervezett és rögzített statisztikai módszerekkel – igazolni kell, hogy a két szakasz eredményei közt nincs jelentős eltérés. Vagyis azt, hogy az időközi elemzés nem befolyásolta a későbbi eredményeket. A bizonyítás nem mindig könnyű feladat, mert sokszor nem is igaz a bizonyítandó állítás. Bármi okozhat eltérést a két szakasz közt: évszakonkénti ingadozás, a vizsgálók gyakorlottabbá válása stb. Ilyenkor a vizsgálatot a hatóság visszaminősíti egyszerű feltáró jellegű vizsgálattá.
A teljes rugalmatlanságnak több hátránya is van. Esetleg túl sok beteg részesül a kevésbé hatásos kezelésben (hiszen a vizsgálat közben nyert információk nem befolyásolják a vizsgálat menetét), a jobbnak bizonyuló gyógyszer pedig később kerül piacra. Vagy épp ellenkezőleg, tévesen becsülik az elemszámot, és a túl kicsi mintaelemszám miatt az eredmény nem lesz statisztikailag szignifikáns. Ilyenkor nem lehet „kiegészíteni” az adatokat még néhány beteg beválasztásával, hanem a teljes vizsgálatot meg kell ismételni. Az is lehet, hogy a gyógyszer a betegeknek csak egy alcsoportjában hatékony, vagyis érdemes lenne a bevonási feltételeket szűkíteni.
Érthető tehát, hogy a kutatók egyre gyakrabban szeretnék rugalmas, változtatható elrendezésű klinikai vizsgálatok (ún. adaptív vizsgálatok) tervét elfogadtatni a gyógyszereket törzskönyvező hatóságokkal, és nem is mindig sikertelenül.
Nézzük hát, milyen időközi változtatások merülhetnek fel. Mindjárt az elején itt vannak a már említett beválasztási feltételek, valamint a mintaelemszám. Változtatható lehetne továbbá a vizsgálat célja is, ha egy szerényebb indítás után („ez a gyógyszer sem rosszabb, mint a piacon lévő”) kiderül, hogy az új gyógyszer valójában jobb. Ekkor a protokoll olyan módosítására lenne szükség, amely szerint immár az új gyógyszer nagyobb hatékonyságát kívánják bizonyítani. Az is előfordulhat, hogy az elsődleges hatásmutatóban nem látnak nagy javulást a kezelés során, de valamelyik másodlagos hatásmutató látványosan javul – ilyenkor természetesen fel szeretnék cserélni a kettő közti sorrendet. Ha pedig egy dóziskereső vizsgálatban néhány dózis hatástalannak bizonyul, akkor az oda besorolt betegeket szívesen kihagynák a folytatásból (és ez etikai szempontból nagyon is érthető).
Csupa jogosnak tűnő módosítási kívánság, de mi az, amit ebből a gyógyszerhatóság elfogad? Általában csak az „előre tervezett” változtatásokat, amelyek bizonyíthatóan nem emelik az első fajta hiba valószínűségét 5 százalék fölé. De a kör valójában ennél is szűkebb: leginkább csak a mintaelemszám újbóli meghatározása sorolható ide.
Ezek közül az ún. vak újrameghatározás „sima” ügy, nem csupán megtűrt, de javasolt megoldás is, mert ilyenkor csak a szórást becsülik a vizsgálat adataiból, a feltételezett hatásmértéken (mely egyben a legkisebb, klinikailag releváns különbség is általában) nem változtatnak, és a betegek kezelési csoportja továbbra is titokban marad (innen a „vak” elnevezés). Ha azonban az új mintaelemszámot az addig tapasztalt hatás mértékétől teszik függővé, akkor az időközi elemzés előtti és utáni időszakot először többnyire külön-külön elemzik. Az egymástól függetlennek tekinthető két p-értékből számolt egyetlen „kombinált” p-érték szolgál a hatékonyság eldöntésének alapjául. Ilyen kombinációs módszer több is van, a legegyszerűbb a Fisherféle, amely a p-értékek szorzatát hasonlítja egy – akár táblázatból is kikereshető – küszöbszámhoz. A szakaszonkénti elemzésnek az a hátránya, hogy ilyenkor – előre tervezett és rögzített statisztikai módszerekkel – igazolni kell, hogy a két szakasz eredményei közt nincs jelentős eltérés. Vagyis azt, hogy az időközi elemzés nem befolyásolta a későbbi eredményeket. A bizonyítás nem mindig könnyű feladat, mert sokszor nem is igaz a bizonyítandó állítás. Bármi okozhat eltérést a két szakasz közt: évszakonkénti ingadozás, a vizsgálók gyakorlottabbá válása stb. Ilyenkor a vizsgálatot a hatóság visszaminősíti egyszerű feltáró jellegű vizsgálattá.
A teljes cikket csak regisztrált felhasználóink olvashatják. Kérjük jelentkezzen be az oldalra vagy regisztráljon!
