Az inzulinpumpa-kezelés aktualitásai

A napi gyakorlatban a cukorbeteg páciensek kezelése általában szubkután inzulininjekció adásával történik. Az egyik leggyakoribb eljárás az inzulintollakkal (ma már ritkán fecskendők használatával) történő inzulinadagolás, amely évtizedek óta bevett eljárásként a konvencionális megközelítést reprezentálja; míg a másik az inzulinpumpa segítségével történő adagolás, amely során egy összetett elektromechanikai készüléket használnak – ez az elmúlt években vált elterjedtté.

Mindkét kezelés célja a páciens vércukorszintjének normoglikémiás tartományban [3,9−10,0 mmol/l (70−180 mg/dl)] tartása (1). Bizonyos speciális állapotok – például terhesség – során ennél szűkebb tartományt [3,5−7,8 mmol/l (63−140mg/dl)] kell célba venni, ami komoly kihívást jelent a beteg és a gondozó csapat részére egyaránt. A terápia tervezésének fontos aspektusa, hogy az adagolás során figyelembe kell venni a páciens fiziológiai állapotát, például a testtömegét, fizikai aktivitásának mértékét, életkorát, valamint egyéb élettani paramétereket. A terápia alkalmazásakor a páciens aktívan jár el, önálló döntéseket hoz, és saját életviteléhez, táplálékbeviteléhez igazítja a terápiás tervben foglaltakat.

Az inzulinpumpák, valamint a szöveti glükózszintet folyamatosan mérő szenzorok segítségével az elmúlt években a diabetesben szenvedő betegek automatikus kezelése realisztikus elképzeléssé vált. Ezen koncepció neve a mesterséges hasnyálmirigy (AP), amely jelenleg a legkorszerűbb ismert mérnöki megoldás a diabetes kezelésére (2, 3).

A közeljövő mesterséges hasnyálmirigyrendszerei három fő komponensből tevődnek össze (2, 4):

• Inzulinpumpa, amely az inzulint tárolja és injektálja;
• Folyamatos glükózmonitor- (CGM) rendszer a vércukorszint pontos követéséhez;
• Megfelelő szoftveres támogatás, amely magába foglalja a szabályozó algoritmust, a felhasználói felületet, valamint a szükséges tárolók implementációját.

Inzulinpumpák napjainkban

Az inzulinpumpa tartalmaz egy inzulintartályt, egy grafikus interfészt, egy akkumulátort, valamint az inzulin injektálására szolgáló mechanikus és hardveres komponenseket. Számos különböző, a piacon is elérhető megoldás született ezen készülékek megvalósítására (1. ábra) (5, 6).

1. ábra Szenzoros inzulinpumpa felépítése

A hagyományos, injekciós gyakorlattal szemben az inzulinpumpát választók száma az utóbbi időben folyamatosan növekszik, jelenleg több mint egymillióra becsülik számukat világszerte (7).

Hazánkban elterjedése kisebb mértékű, körülbelül 2900 beteg használ ilyen eszközt, ami az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek 4,5%-át teszi ki. A CSII (continuous subcutan insulin injection pump) inzulinpumpáknak két fő típusa ismert: a katéteres és a „patch”.

Az utóbbi 15 évben az Animas, a Medtronic és a Roche pumpái váltak elterjedtté, 2019 nyara óta azonban csak két gyártó eszközei érhetőek el, mivel az Animas cég beszüntette a pumpák gyártását és fejlesztését. A pumpák a bőr alá helyezett fém vagy műanyag kanült a pumpa inzulintartályával egy vezetéken keresztül kötik össze. Ezzel ellentétben a „patch” rendszerű pumpáknak nincs szükségük vezetékre, mivel az inzulintartály a befecskendezési pont felett van rögzítve. Mindkét esetben három-hat naponta javasolt cserélni a kanült. Egy nemrégiben elvégzett átfogó vizsgálat eredménye nem mutatott ki szignifikáns különbséget HbA1c-érték tekintetében az egyes gyártók és típusok között. Megfigyelhető viszont, hogy míg a kétezres években a hagyományos pumpák terjedtek el, manapság a „patch” típusúak lesznek egyre népszerűbbek.

Itthon a „patch” rendszerű pumpa nincs forgalomban, elterjedését jelentős mértékben befolyásolja a magasabb ára. Az inzulinpumpák ultragyors hatású inzulinkészítményeket használnak (pl. a Magyarországon elérhető inzulinok közül az aszpartot, a lisprót vagy a glulizint alkalmazzuk.) Pár hónapon belül nálunk is megjelenik a fenti inzulinokhoz képest a kezdeti időszakban – első 25−35 percben – gyorsabban és intenzívebben ható analóg inzulin, amely precízebb és hatékonyabb kezelést tesz lehetővé a pumpás betegek körében, ezáltal megkönnyítheti az AP rendszerek sikerét.

Teljesen automatizált rendszer irányába azonban azok a megoldások mutatnak, ahol az AP három fő komponensét egyre jobban integrálják. Ilyen fontos mérföldkő volt a CGM rendszer és az inzulinpumpa együttes használata. Az első ilyen típusú rendszert 2006-ban mutatták be, akkor a „vezérlő algoritmus” még a betegek és az őket kiképző egészségügyi személyzet fejében működött, ezért a rendszer sikeres használata sok oktatást és folyamatos ellenőrzést igényelt. A 2009-ben bemutatott következő integrált rendszer már lehetővé tette, hogy hipoglikémia esetén egy algoritmus leállítsa a bazálisinzulin-adagolást. Ennek az egyik továbbfejlesztett funkciója (amely Medtronic esetén a 600-as szériától érhető el) már hipoglikémia bekövetkezte előtt képes megszakítani az inzulinbevitelt (8). A Medtronic legújabb MiniMed 670G rendszere már képes részben autonóm módon működni a bazális inzulin folyamatos állításával. A rendszer a későbbiekben részletesebben említett „Proportional-Integral-Derivative” (arányos-integráló-deriváló, röviden PID) szabályozási algoritmust használ (9). A rendszert 2016 óta használják az Amerikai Egyesült Államokban, míg Európa számos országában 2018 őszén vezették be. Az azóta publikált, valós klinikai gyakorlaton alapuló vizsgálati eredmények nagyon meggyőzőek: a betegek 70% feletti időt töltenek a céltartományban [3,9−10,0 mmol/l (70−180 mg/dl)], a kalkulált HbA1c-érték 6,9%.

Továbbá, a CGM rendszer és a pumpa integrálása lehetővé teszi a „single-port” technikát is, ugyanakkor a CGM rendszerek 7−14 napos üzemidejével szemben az inzulinpumpák kanüljeit 3−6 naponta cserélni kell. Így a jelenleg használt rozsdamentes acél- és teflonkanül között nem mutattak ki szignifikáns különbséget a gyulladásos folyamatok, illetve az élettartam tekintetében (10).

A CGM rendszerek

A CGM rendszerek használata egyre elterjedtebb a mindennapokban, annak ellenére, hogy költségvonzatuk jelentősen nagyobb, mint a klasszikus ujjbegyes méréseké. Legnagyobb előnyük az, hogy folyamatos visszajelzést tudnak adni a páciens vércukorszintjéről, ami az állandó információnyújtásnak köszönhetően jelentős segítséget jelent a terápia beállítása szempontjából. Emellett a páciensek számára is fontos: szorosabb glikémiás kontroll segítségével könnyebb elérniük a kitűzött glikémiás célokat, akárcsak elérni, valamint megtartani a kívánt HbA1c-szintet. A CGM használata az inzulinpumpa használatától függetlenül is minden cukorbeteg páciens számára hasznos. Számos olyan klinikai kísérletet végeztek, amelyek bizonyították, hogy egy ilyen rendszer használata minden korosztály és minden betegségtípus esetén segítséget jelent.

A CGM rendszerek alapvetően három fő egységből tevődnek össze: szenzorból, jeladóból és vevőből (2. ábra). A szenzor és a jeladó technológiától függően egy készülékben is implementálásra kerülhet. A CGM rendszerek megvalósítására eltérő mérési elveken alapuló megoldások is léteznek. Az esetek többségében a szerkezet a páciens has-, tompor-, illetve felkartájékán van rögzítve, ahol egy vékony katéteren keresztül csatlakozik a bőr szubkután rétegéhez. A leggyakrabban alkalmazott mérési módszer a glukóz-oxidáz (GOx) enzimen alapszik, amely alapján a beteg vércukorszintje a szenzor valamilyen elektromos tulajdonsága változásának monitorozásával állapítható meg. Az enzim a glükóz glükonsavvá alakulását katalizálja, a reakcióban közvetetten elektromos töltés jön létre. Az elektródban létrejövő töltés nagyságából – megfelelő analóg és digitális jelfeldolgozás segítségével – kiszámolható a glükózkoncentráció.

1. ábra CGM – folyamatos szöveti glükózmonitor

Az CGM-eknek az ismert előnyök mellett hátrányaik is vannak, amelyek egyrészt a szenzorhasználók edukációjakor, másrészt a mérnöki alkalmazások szempontjából jelentenek kihívást. A szenzoros mérések adatai a technológiai korlátok miatt átlagosan ötpercenként állnak rendelkezésre, vagyis ötperces mintavételi idővel lehet számolni. Napi gyakorlatban az 5 perces vércukorszintmérési adat rendelkezésre állása megfelelő, „kvázi-folytonos”.

Magyarországon jelenleg hivatalosan a Medtronic Enlite szenzora, a Dexcom G4 érhető el. Remények szerint a közeli jövőben a Dexcom G6 rendszer bevezetésére is sor kerülhet, amely az egyik legfejlettebb CGM rendszer a piacon. A szenzor legnagyobb újdonságát a 10 napos hordási idő, az újfajta adathozzáférési lehetőségek és az okostelefonos megjelenítés, valamint a gyári beállítások használata jelenti. Ez utóbbi lehetővé teszi, hogy a páciensek a szenzor felhelyezését követően ujjbegyes kalibráció nélkül is használhassák a szenzort, amely referenciaérték nélkül is képes megfelelő minőségű méréseket végezni (11).

Érdemes megemlíteni, hogy az elmúlt években a beültethető CGM szenzorok is megjelentek, ezek közül nemrégiben a Senseonics Eversense 90 napos időtartamra beültethető szenzora kapott FDA-engedélyt (Magyarországon sajnos nem érhető el) (12).

Szabályozási algoritmusok, úton a mesterséges pancreas megvalósulásához

Az AP implementációjának harmadik fontos összetevőjét maga a szabályozási algoritmus jelenti, amely az automatizált módszertan „lelke”. Az élettani folyamatokat leíró matematikai modellek és hatékony szabályozási algoritmusok nélkül nem lehetne meghatározni a megfelelő inzulinmennyiséget, amit adott esetben a páciensnek manuálisan kell adagolnia.

A használt szabályozási algoritmusok miatt a sikeres AP koncepció megköveteli, hogy a mérési adatok megfelelő időközönként rendelkezésre álljanak. Ez jelenleg csupán CGM rendszer használatával lehetséges. A szabályozási algoritmusok kiértékelik a beérkező CGM adatokat egy bizonyos módszertan szerint. Általánosságban, ha eltérés van a mért és az előírt vércukorszint között, akkor hibajel képződik, és az aktuálisan adagolandó inzulin mennyisége a hibajel mértékével összefüggésben kerül kiszámításra. Ahogy azt korábban már említettük, az először 2006-ban bemutatott integrált rendszer folyamatos fejlődése ma már automatizált, precíz inzulinadagolást tesz lehetővé.

Mivel a cukorbetegség az egészségügyi mérnöki tudományterület (biomedical engineering) egyik igen intenzíven kutatott területe, az irodalomban számos szabályozási módszer AP-hoz való adaptációjára találhatunk példát. A legígéretesebb irányok közé a Modell Prediktív Szabályozás (MPC), a lágy számítási (pl. fuzzy) szabályrendszeren alapuló, valamint a klasszikus PID és a robusztus szabályozási megoldások használata tartozik (13). A mostanában divatos gépi tanuló algoritmusok (machine learning) alkalmazására is vannak kísérletek, azonban ezek használata még csupán kísérleti stádiumban van.

A leírt megközelítéseken kívül, amelyek csak inzulint adagolnak, léteznek még kettős (duál) hormonalapú szabályozók is, amelyek nemcsak inzulin, hanem glukagon hormont is tudnak adagolni. A hagyományos AP koncepcióval szemben a kettős hormonszabályozók nagy előnye az, hogy hatékonyabban képesek kezelni a külső zavarokat, mint például a nagyobb mennyiségű, előre nem jelzett élelmiszer-bevitelt, valamint a nagy intenzitású testmozgást. Ugyanakkor bizonyos korcsoportoknál a kutatások nem mutattak ki szignifikáns eltérést a hagyományos módszerrel szemben, és azt is figyelembe kell venni, hogy a kettős hormonkezelés miatt a módszer alkalmazhatósága is bonyolultabb (14−16).

Következtetés

Bár a cukorbetegség a mai napig gyógyíthatatlan betegségnek számít, az évek során kifejlesztett gyógymódok automatizálásával az AP vonzó lehetőséget kínál számos páciensnek, mivel nem igényel annyi interakciót, mint a konvencionális módszerek. Az elmúlt évek nagyszabású klinikai vizsgálatainak köszönhetően a piacon már elérhetőek biztonságos AP eszközök, ugyanakkor még számos fejlesztés szükséges ahhoz, hogy az AP széleskörűen alkalmazott és teljesen automatizált módszerré váljon a cukorbetegségben szenvedő emberek számára.

DR. KOCSIS GYŐZŐ

Péterfy Sándor utcai Kórház-Rendelőintézet és Manninger Jenő Országos Traumatológiai Intézet, II. Kardiovaszkuláris-Belgyógyászati Osztály, Diabetes Gondozó Budapest

Rövidítések:

HbA_1C: glikohemoglobin

AP: mesterséges hasnyálmirigy (artificial pancreas)

CGM: folyamatos glükózmonitorozó rendszer (continuous glucose monitoring system)

CSII: folyamatos inzulininfúzió − inzulinpumpa (continuous insulin infusion)

GOx: glükóz-oxidáz (glucose-oxidase)

PID: arányos-integráló deriváló (proportional-integral-derivate) algoritmus

MPC: modellalapú prediktív szabályozás (model-based predictive regulation)

IRODALOM

1.   Battelino T, et al. Diabetes Care. 2019;42:1593−1603.

2.   Chee F, Fernando T. Closed-Loop Control of Blood Glucose. Springer-Verlag, 2007.

3.   Boughton CK, Hovorka R. Advances in artificial pancreas systems. Science Translational Medicine. 2019; 11:eaaw4949.

4.   Kovatchev, B. The artificial pancreas in 2017: The year of transition from research to clinical practice. Nat Rev Endocrinol. 2018;14:74−76.

5.   Sherr J, Tamborlane WV. Past, present, and future of insulin pump therapy: better shot at diabetes control. Mt Sinai J Med. 2008;75:352−361.

6.   Valla, V. Therapeutics of Diabetes Mellitus: Focus on Insulin Analogues and Insulin Pumps. Journal of Diabetes Research. 2010; doi:10.1155/2010/178372.

7.   Nimri R. et al. Adjusting insulin doses in patients with type 1 diabetes who use insulin pump and continuous glucose monitoring: Variations among countries and physicians. Diabetes Obes Metab. 2018;20:2458−2466.

8.   Abraham MB, et al. Reduction in Hypoglycemia With the Predictive Low-Glucose Management System: A Long-term Randomized Controlled Trial in Adolescents With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2018;41:303−310.

9.   Messer LH et al. Optimizing Hybrid Closed-Loop Therapy in Adolescents and Emerging Adults Using the MiniMed 670G System. Diabetes Care. 2018;41:789−796.

10. Hauzenberger JR et al. Systematic in vivo evaluation of the time-dependent inflammatory response to steel and Teflon insulin infusion catheters. Scientific Reports. 2018;8:1132.

11. Dexcom. Dexcom G6, Continuous Glucose Monitoring System, User Guide. Dexcom, 2018.

12. Christiansen MP et al. A Prospective Multicenter Evaluation of the Accuracy of a Novel Implanted Continuous Glucose Sensor: PRECISE II. Diabetes Technol Ther. 2018;20:197–206.

13. Szalay P, Eigner G, Kovács LA. Linear Matrix Inequality-based Robust Controller design for Type-1 Diabetes Model. IFAC Proceedings Volumes. 2014;47:9247−9252.

14. Batora V. et al. Bihormonal model predictive control of blood glucose in people with type 1 diabetes. Proceedings of the IEEE Conference on Control Applications (CCA), 2014 doi:10.1109/CCA.2014.6981556

15. Gingras V. et al. Efficacy of dual-hormone artificial pancreas to alleviate the carbohydrate-counting burden of type 1 diabetes: A randomized crossover trial. Diabetes Metab. 2016;42:47−54.

16. Abitbol A et al. Overnight Glucose Control with Dual- and Single-Hormone Artificial Pancreas in Type 1 Diabetes with Hypoglycemia Unawareness: A Randomized Controlled Trial. Diabetes Technol Ther. 2018;20:189−196.