„…eljutottunk a molekular-pathologia világába”
A patológia a személyre szabott orvoslás bázisa
A patológiát, a patológus tevékenységét történelmi távlatokban is lehet úgy tekinteni, mint a betegségek célzott kezelésének alapját. Ha a betegségek nagy csoportjaira gondolunk, mint daganatos és nem daganatos betegségek - ez utóbbiakon belül például a fertőző betegségek - , és visszatekintünk az orvostudomány történetére, be kell látnunk, hogy elődeink is nagy szerepet játszottak abban, hogy a nem daganatos, de klinikailag daganatokat utánzó betegségeket ne daganatként kezeljék a klinikusok. A megfelelő antibiotikumok felfedezése éppen a tbc vagy a szifilisz esetében nagyobb felelősséget rótt a patológusokra: egy-egy ilyen diagnózis az antituberkulotikumok és a penicillin felfedezése óta a célzott és hatékony kezelés alapját képezhette. Vagy gondoljunk a glomerulonefritiszekre: a komplex módszertant igénylő, pontos patológiai diagnózis képezte és képezi ma is a megfelelő terápiás választások alapját ezekben az esetekben is.
Mostanra azonban, a molekulárisan célzott terápiák korában, a célzott diagnosztika tartalma is óriásit változott. Ma már nem csupán a nagy betegségcsoportok meghatározásáról van szó, hanem az egyes, az adott betegség molekuláris meghatározó sajátosságainak „láthatóvá” tételéről, gyógyszerekkel befolyásolható célpontok meghatározásáról. Ehhez a medicinában lezajlott paradigmaváltáshoz kell ma „felnőnie”, alkalmazkodnia a diagnosztikus patológiának.
A morfológia mögé kell látni
Másfelől azonban azt is megállapíthatjuk, hogy a medicina szemléletváltása a XX. század utolsó évtizedeiben nem jöhetett volna létre olyan haladó gondolkodású patológusok nélkül, akik a morfológia mögé akartak látni, és a betegségeket molekuláris szinten is meg akarták érteni: 1965-ben például Farkas Károly a Klinikai pathologia című könyve előszavában így ír: „A betegségek keletkezéséről vallott felfogásokat vizsgálva a klasszikus, hippokratészi humoral-pathologiától eljutottunk a molekular-pathologia világába. Azt láttuk, hogy a szemlélettől átitatott metodika bármely mélységig hatol is, mindinkább rávilágít arra az igazságra, hogy a betegségek létrejöttét csak a szerkezet és functio együttes értékelésével lehet megfejteni. Ez az együttes értékelés metodikailag vezessen bár a molekulák világába, mégis arról győz meg, hogy a szervezet működésileg egységes, a receptorok tömege pedig elszakíthatatlan összefüggést teremt a szervezet és a környezet között….”.
1953-ban, az egyik legjobb, és ma már sokadik kiadását megért sebészeti patológiai kézikönyv előszavában pedig Laureen V. Ackerman ezt írja a sebészeti patológia gyógyításban betöltött szerepéről : „The surgical pathologist…. must be able to tell the surgeon the extent of the disease, the grade of malignancy, the adequacy of the excision, and other pertinent information. He should also be able to comment on whether additional therapy may be necessary and give information on the prognosis of the disease….”.
Nem jöhetett volna létre szemléletváltozás az alapkutatásokban alkalmazott módszerek rohamos fejlődése nélkül sem. Korunkban az alapkutatások eredményei soha nem látott gyorsasággal válnak a gyógyító és diagnosztikus gyakorlatban alkalmazott rutin módszerekké: az út a kutatólaboratóriumtól a betegágyig („from bench to bedside”) látványosan lerövidült. Mindehhez a bioinformatika eszközeinek és módszereinek rohamos fejlődése is elengedhetetlenül szükséges volt.
Ma a daganatos betegségek képezik talán a legnagyobb csoportot, amely modern, célzott kezelésekkel támadható, és ebben a betegségcsoportban születtek a legnagyobb terápiás sikerek is e terápiák hatására.
Az első fecske: az emlőrák
Az emlőrák talán a legrégebbi olyan daganatos betegség, ahol célzott terápiát alkalmazunk: már a XX. század hetvenes éveiben végeztek ösztrogén- és progeszteronreceptor meghatározást a daganatokban, eleinte biokémiai módszerekkel, majd később a daganatszövet fagyasztott, és még később fixált és paraffinba ágyazott metszetein, specifikus immunhisztokémiai eljárásokat alkalmazva. A hormonreceptor pozitív daganatok antiösztrogén kezelése egyértelműen javította a túlélést. Ma standard módszereket, diagnosztikus tevékenységre validált antitesteket és validált értékelési módszereket használunk az emlőrák esetek szteroid hormonreceptor tartalmának kimutatására. A következő nagy előrelépés is az emlőrákhoz kötődik: amikor az 1980-as évek elején azonosították a Her2 onkogént és a génterméket, a Her2 onkoproteint, egyben az is világossá vált, hogy azok az emlőkarcinómák, amelyekben ez a gén amplifikálódott, sokkal rosszabb prognózisúak. A gyógyszerfejlesztők viszonylag korán megjelentek a specifikus, célzott gyógyszerrel, a trastuzumabbal (monoklonális, humanizált antitest), amelynek alkalmazásával megfékezhető a Her2 pozitív emlőrákok egy jelentős részének progressziója. Valójában ez volt az első olyan gyógyszer, amelyet az egész világ molekulárisan célzott szerként ismert meg. Magyarországon 10 éve használják ezt a szert a Her2 pozitív emlőkarcinomás betegek kezelésében.
A molekuláris biológia és a patológiai diagnosztika egymásra találása módszerek és gondolkodás tekintetében szükségszerűen magával hozta a molekuláris patológia mint önálló szakterület létrejöttét. A módszerek, amelyek a gének, a transzkriptomok és fehérjék kifejeződését és funkcióit hivatottak vizsgálni, mára rutin módszerekké váltak, és a célzott terápia alapját alkotó célzott diagnosztika fegyvertárát képezik.
Egyéb tumorok: patológia és kezelés
Nemcsak szolid tumorok esetében beszélhetünk célzott, személyre szabott terápiákról: ugyancsak látványos fejlődésen ment keresztül a hematológiai betegségek diagnosztikája és kezelése: a krónikus mieloid leukémia molekulárisan célzott kezelése a BCR-ABL fúziós protein (tirozinkináz) gátlásával vagy a B-sejtes limfómák kezelése az anti-CD20 antitesttel alapvetően megváltoztatta ezeknek a betegségeknek a prognózisát. Véletlen felfedezés vezetett a ritka, ám addig semmilyen terápiás beavatkozásra nem reagáló malignus gasztrointesztinális strómális tumorok célzott kezelésének lehetőségéhez: a c-kit pozitív alcsoportban a c-kit tirozinkináz gátló kezelés látványos eredményeket hozott.
Az alapkutatások a vastagbélkarcinomák célzott kezelésének lehetőségére is rávilágítottak: ismertté vált néhány molekuláris mechanizmus, amely a daganat progressziójában kulcsszerepet játszik, és kifejlesztették azokat a molekulákat, amelyek ezeket képesek gátolni. Így a ma diagnosztizáló patológusok számára már evidencia, hogy a vastagbéldaganat esetekben (jelenleg még csak ismert metasztatizáló rák esetén) a k-ras mutáció meghatározás és az EGFR expresszió vizsgálata szükséges. Ugyanígy, a mikroszatellita instabilitás vizsgálata is hozzátartozik egy-egy eset körültekintő elemzéséhez – ez bizonyos helyzetekben akár familiáris tumorszindróma felderítéséhez is hozzájárulhat. Egy másik gyakori és a közelmúltig fatális daganattípus, a tüdőrák onkológiai kezelésében is óriási fejlődés következett be: az adenokarcinómák egy részében az anti-EGFR terápia látványos eredményeket hozott, de ahhoz, hogy ki lehessen választani azokat a betegeket, akikben ez a kezelés hatékony, a patológiai minták (a legtöbb esetben bronchoszkópos vagy citológiai anyagok) célzott molekuláris vizsgálata (k-ras mutációs státusz, EGFR immunhisztokémia, EGFR mutáció) szükséges. A neuroendokrin daganatok célzott kezelésében is a sejtfelszíni receptorok meghatározása az elsődleges: szomatotsztatin receptorokat expresszáló daganatok esetében a receptorok gyógyszeres gátlása a daganat progresszióját gátolhatja. A közelmúltban derült fény arra, hogy a Her2 onkoprotein overexpressziója a gyomorkarcinómák egy részében is jelen van, és hogy az ilyen daganatok kedvezően reagálnak anti-Her2 terápiára. Kidolgozott algoritmus és értékelési séma alapján ma már ez is a patológiai rutin feladatok részévé vált.
A közelmúlt kutatásai rávilágítottak arra, hogy a metasztatizáló daganatok esetében az áttétek terápiát befolyásoló tulajdonságai megváltozhatnak: például ösztrogénreceptor pozitív emlőrák esetében az áttét elveszítheti ezt a sajátosságát. Így ma egyre elfogadottabb nézet, hogy amennyiben a beteg követése során a daganat progrediál és áttét alakul ki, célszerű újabb mintavételt (aspirációs citológiai vagy szövethenger biopsziát) végezni, és ebből a mintából újra meghatározni az alapvető prediktív faktorokat. Ennek a vizsgálatnak az eredménye pontos, már az áttétre „szabott” kezelést tesz lehetővé.
Strukturált leletezés
Minden egyes olyan daganat esetében, ahol már ismertek a tumor fennmaradását és progresszióját meghatározó molekuláris mechanizmusok és az ezek ellen kifejlesztett gátlószerek, szükség van arra, hogy a célmolekulát avatott szakemberek (patológus és molekuláris patológus) határozzák meg a tumorszövetben. A patológus tapasztalata a makroszkópos és mikroszkópos vizsgálatok terén, a fixálás optimális módszerét illetően, az immunhisztokémiai vizsgálatok standard, validált kivitelezésében és értékelésében pótolhatatlan. Emellett a daganatok „hagyományosan” meghatározandó tulajdonságai is a patológus leletéből olvashatók ki: úgymint stádium, grade, nyirokcsomók állapota, daganatméret, érinvázió stb. Ezek a hagyományos, és a legnagyobb pontossággal meghatározandó paraméterek is befolyásolják a terápiás választásokat. Ma már a legtöbb daganattípusra ún. „minimum dataset”-eket dolgoztak ki, ezek használatával a strukturált leletezés válik lehetővé. Felmérések igazolták, hogy a strukturált leletezés önmagában is kedvező hatású a daganatos betegség túlélésére.
A prediktív diagnosztika egyik legfontosabb eleme a minőségbiztosítás folyamatos jelenléte a tevékenység során. A patológia ezt már korán felismerte, és ma egy, az egész országot lefedő külső minőségbiztosítási társaság végzi a hazai patológiai osztályok technikai minőségellenőrzését. Patológus kezdeményezésre a hazai diagnosztikus molekuláris laboratóriumok részt vettek az első európai K-ras körvizsgálatban is, amelyben igen jó eredményt értek el.
Kis pénz, kevés patológus
Nem lehet nem szólni arról, hogy a patológia a célzott terápiák indikálásához elengedhetetlenül szükséges célzott diagnosztika egyre nagyobb igényeket támasztó jelen korszakában még mindig egy olyan hiányszakma, amely továbbra sem kapja meg azt az erkölcsi és anyagi megbecsülést, amely a daganatos (és nem daganatos) betegségek gyógyításában betöltött szerepe alapján megilletné. Az egyre kisebb létszámú szakma egyre nagyobb és egyre komplexebb feladatokat lát el. Az onkológus kollégák elvárásai – teljes joggal – vetekszenek az európai vagy amerikai ellátásban tapasztalt elvárásokkal. Ugyanakkor a tevékenységünk megfelelő finanszírozása ma sincs megoldva, a közalkalmazottként dolgozó patológusok bére pedig méltatlanul alacsony. Sajnos a hazai megbecsülés hiánya az egyik legfőbb oka a szakemberek elvándorlásának: jól képzett, felkészült kollegák találnak munkát és megbecsülést Európa más országaiban. Ha a hazai egészségügyi kormányzat valóban magas színvonalú onkológiai betegellátást akar fenntartani, elkerülhetetlen annak felismerése, hogy ehhez nélkülözhetetlen a megfelelő patológiai szakmai háttér szükséges feltételeinek biztosítása.
