A nemkódoló DNS és RNS is közreműködik a rák kialakulásában
Bár a nemkódoló DNS rákkialakulásban játszott szerepét csak napjainkban kezdték vizsgálni, a Nature Genetics tanulmánya arra hívja fel a figyelmet, hogy máris megnyílt a lehetőség közel 200 mutációval kapcsolatosan célzott terápia kifejlesztése előtt. A nemkódoló RNS tumorkialakulásban játszott szerepét aCell Reports tanulmánya vizsgálja.
A humán tumorok jelentősen heterogének, számos meghatározott altípusuk speciális molekuláris jellegzetességekkel bír. A tumorok hátterében álló komplex genomika feltárása érdekében számos projekt indult az elmúlt évtizedben, amelyek célja DNS-szekvenálás révén osztályozni a tumorok szomatikus mutációit (pl. The Cancer Genome Atlas/TCGA, International Cancer Genome Consortium/ICGC).
A DNS-szekvenálás kezdetben a fehérjekódoló régiókra korlátozódott, ennek során több száz olyan gént találtak, amelyek rendszeresen mutálódnak a különböző tumorokban, és egyes génmutációk terápiás próbálkozások célpontjai is lettek. Azonban mivel a fehérjekódoló régiók a humán genom mindössze 2%-át teszik ki, a kutatók figyelme egyre inkább a nem-kódoló régiók szomatikus mutációinak felderítése felé fordul, írják a Nature Genetics-ben megjelent tanulmányukban Wei Zhang és munkatársai (A global transcriptional network connecting noncoding mutations to changes in tumor gene expression).
Eddig egyetlen nem-kódoló régiót érintő mutáció szerepe igazolódott: a telomeráz reverz transzkriptáz gén (TERT) promoter régiójának mutációi a TERT expressziójának növelése révén számos tumor kialakulásában közreműködnek. Habár sok más nem-kódoló régiót érintő mutációt is találtak már teljesgenom-szekvenálással (kb. 200), ezek funkciója eddig nem volt tisztázott, és módszer sem létezett a nem-kódoló régiót érintő mutációk szerepének kiderítésére, mivel a TERT promoter régiót érintő mutációk kivételével ezekhez a mutációkhoz nem kapcsolódik gén-expresszió-változás (mRNS-szint változás). Mint Zhang és munkatársai leszögezik: a nem-kódoló régiót érintő mutációk zöme nem a transzkripció direkt szabályozásán keresztül érvényesül, azonban eddig nem volt ismert, hogy hogyan, illetve az sem volt bizonyos, hogy ezek a mutációk valóban közreműködnek a rákkialakulásban. A University of California kutatói e nemkódoló mutációk szerepének tisztázására dolgoztak ki módszert.
Mint a kutatást vezető Trey Ideker nyilatkozatában elmondja, csapata a TCGA adatai alapján összehasonlította 930 rákbeteg rákos és egészséges sejtjeinek genomját, elemezték a génexpresszió változásait (teljes genomok és illesztett transzkriptómák), majd az integratív analízis eredményeképpen azonosítottak egy 193 nemkódoló lokuszból álló hálózatot, amelynek mutációi számos tumorféleség esetén megakadályozzák számos gén expresszióját. Kiderült továbbá, hogy a nemkódoló mutációs hálózat néhány központi molekuláris útvonalat befolyásol, ami alapján a tumorokat altípusokba lehet osztani. A nemkódoló lokuszok hálózatában (eQTL/expression quantitative trait loci) a tumorok 88%-a esetében lehet mutációt kimutatni, ami arra utal, hogy a nemkódoló mutációk lényegi szerepet játszanak a tumorok kialakulásában, szögezik le a szerzők, akik a továbbiakban a hálózati mutációk diagnosztikus és prognosztikus szerepét feltáró kutatásokat terveznek.
A nemkódoló RNS tumorkialakulásban játszott szerepét vizsgálja a Cell Reports tanulmánya. Benjamin Greenbaum és munkatársai az egyébként szokásos mRNS-szekvenálás helyett teljes RNS-szekvenálást végeztek, és megállapították, hogy bizonyos nemkódoló RNS-molekulák csak olyan betegek húgyhólyagrák-sejtjeiben expresszálódnak, akik jól reagálnak az ellenőrzőpont-gátló immunterápiára, míg másfajta nemkódoló RNS-molekulák olyan betegekben, akik tumora elrejtőzött az immunrendszer elől. A kutatók szerint módszerükkel az immunterápiás válasz a PDL1-gátlók alkalmazásakor egyes betegcsoportokban, az eddigi módszereknél jobban előre jelezhető.
