A hatékony vérnyomáscsökkentő terápia diabéteszes, atheroszklerózisos betegeknél

A cukorbetegek életminőségét és életkilátásait a diabeteshez társuló késői szövődmények határozzák meg. A cukorbetegség és a hipertónia együttes előfordulásának következménye, hogy a késői szövődmények korábban és súlyosabb formában fordulnak elő.

Számos tanulmány (DCCT, UKPDS) igazolta, hogy a szénhidrát anyagcsere megfelelő kezelése és a hipertónia csökkentése (UKPDS, SHEP, SYST-EUR, HOT, CAPPP, ABCD, FACET) a betegek életkilátásait és életminőségét nagymértékben javítják, azaz a késői szövődmények megjelenésének valószínűségét-, ill. progresszióját csökkentik.

A diabeteshez társuló hipertonia kezelésének célja a vaszkularis szövődmények megelőzése.

Hatékony kezelést csak akkor tudunk elérni, ha a kardiovaszkularis betegségek egyéb rizikótényezőit is kezeljük. Ezek közé tartozik a testsúly kontrollálása, a koleszterin és a triglicerid, a HDL koleszterin szint csökkentése, a dohányzás elhagyása stb.

A kezelés célértékei

Legfontosabb ajánlásokat tekintve megállapítható, hogy a magas vérnyomásban szenvedő diabeteszesek antihipertenzív kezelésének célja a <140/85 Hgmm vérnyomásérték elérése. Az európai ajánlás, renalis érintettség esetén a szisztolés vérnyomás 130 Hgmm alatti beállítását javasolja, amennyiben ezt a beteg tolerálja és a renális funkciók ellenőrzése biztosított. A túlzott vérnyomáscsökkentés kerülendő, mert annak hátrányos hatásaival kell számolnunk. Klinikai tanulmányok azt mutatták, hogy 120/80 Hgmm alatti vérnyomásérték esetén a kardiovaszkuláris események előfordulása már nem csökkent, a mellékhatások előfordulása azonban nőtt ^(1-4).

Nem farmakológiai kezelés

Ismerve a hipertónia és túlsúly kapcsolatát a nem farmakológiai kezelésnek elsősorban a testsúlyfelesleggel rendelkező 2-es típusú cukorbetegeknél van alapvető jelentősége. Fokozzuk a fizikai aktivitást, csökkentjük só-bevitelt 80-100 mmol/nap alá, valamint az alkoholfogyasztást és a dohányzást.

Gyógyszeres kezelés

Gyógyszeres antihipertenzív kezelés indítása javasolt minden diabeteszes betegnél, amennyiben a vérnyomás ≥140/90 Hgmm, illetve kóros albuminuria esetén vérnyomásértékektől függetlenül ⁽²⁾.

A cukorbetegeknél észlelhető hipertónia kezelésének jellegzetessége, hogy monoterápiával csak rövid ideig s az esetek kis hányadában lehet sikert elérni. Általánosságban véve igaz az, hogy e betegcsoportban a kórlefolyás során csak a kombinált antihipertenzív kezelés a célravezető, egyes vélemények szerint ezért a kombináció már indokolt lehet a kezelés első lépcsőjében is ⁽⁵⁾.

Elsőként választandó gyógyszerek diabeteszes hipertoniás, illetve albuminuriás diabeteszes betegek esetében a renin-angiotenzin rendszert (RAS) gátló antihipertenzív szerek, az angiotenzin konvertáz enzim (ACE)-gátlók vagy az angiotenzinreceptor blokkolók (ARB).  Az ACE-gátlók az angiotenzin-II képződését csökkentik. Az angiotenzin-II szervezetünk egyik legerősebb vazokonstriktor vegyülete, képződésének a gátlása a vérnyomás csökkenésével jár. Csökken a nátrium renalis visszaszívódása, ami további vérnyomáscsökkenéshez vezet. Cukorbetegekben fontos körülmény, hogy az ACE-gátlóknak nincs kedvezőtlen anyagcserehatásuk. Az ACE-gátlók jól ismert mellékhatása a száraz köhögés, ami a betegek 5-15 %-ban jelentkezik. Ha mellékhatás (köhögés) miatt függesztjük fel az ACE gátló kezelést angiotenzin II-receptor antagonisták adása lehet az első választandó gyógyszer. Angiotenzin-II nemcsak a konvertáz enzim segítségével, hanem egyéb szöveti enzimek hatására is keletkezik éppen ezért az ACE-inhibitorok enzimgátló hatása soha nem teljes. Az angiotenzin-II az angiotenzin-I receptorokon fejti ki vérnyomásemelő és hormonális hatásait, így ezen receptorok blokkolása teljesebb körű angiotenzin-II-gátlást jelent. Az ARB-k vérnyomáscsökkentő és antiatherosclerotikus, célszervvédő hatásai hasonlóak az ACE-gátlókéhoz. Ha az ACE-gátló-, ill. ARB monoterápia hatása nem kielégítő, calcium csatorna blokkolókkal, vagy kis dózisú tiazid típusú diuretikumokkal egészíthetők ki. Szükség esetén hármas kombináció  ACE–gátló vagy ARB + kalciumantagonista +tiazid típusú diuretikum is adható.

A kalciumcsatorna-blokkoló szerek specifikusan a sejtmembrán kalciumcsatornájának a működését gátolják, ezáltal csökken a sejtbe jutó kalcium mennyisége. A kalciumcsatorna-blokkoló szerek több hatástani csoportba sorolhatók. A dihidropirodinek alaptípusa a nifedipin, a benzotiazepinek alapvegyülete a diltiazem, a fenil-alkilamin származékok fő képviselője pedig a verapamil. Napjainkban a magas vérnyomás tartós kezelésére a hosszú hatástartamú dihidropiridin és a fenil-alkilmin származékokat alkalmazzuk. A gyógyszercsoport tagjai jól kombinálhatók ACE-gátlókkal illetve ARB készítményekkel.

A dihidropiridin csoportba sorolt vegyületek jelentősen különböznek egymástól, ezeket generációs beosztással jellemezzük. Az első generációs készítményeket rövid hatástartamuk, kifejezett mellékhatásaik miatt nem használjuk. A 2. generációs szereket tartósabb hatás jellemzi, antihypertenzív hatásuk gyakran fluktuál. Klinikai használatra elsődlegesen a 3. generációs szerek ajánlottak, ezek közé tartozik a lercanidipin. A lercanidipin reverzibilis módon gátolja a sejtmembránban lévő feszültség függő L-típusú  calciumcsatornákat, megakadályozva a calcium beárámlást, vérnyomáscsökkentő hatása  – hasonlóan más dihidropiridinekhez  – perifériás értágító hatásából adódik.  Egyedi tulajdonsága kifejezett vazoszelektivitása, terápiás adagban a kardiomyocytákra nem hat. Ennek következtében negatív inotrop hatása enyhe, nem okoz ingerületvezetési zavart és szívfrekvencia változást. A lercanidipin kifejezett lipofil tulajdonságú, bár szérum felezési ideje 8—10 óra, a sejtmembránban akkumulálódva fokozatosan szabadul fel. Ez magyarázza a lassú, reflex tachycardiát nem okozó hatáskezdetet és az egyenletes, hosszan tartó hatást, mely lehetővé teszi a napi egyszeri adagolást.

A kalciumantagonista kezelés elhagyásának egyik leggyakoribb oka a bokaoedema. Fontos kiemelni, hogy a lercanidipinnek sokkal kisebb az oedema keltő mellékhatása, mint a többi 3. generációs kálciumantagonistának. Különböző, döntően obszervációs vizsgálatok során napi 10 mg lercanidipin mellett alsóvégtagi oedémát a betegek 0,6-9 százalékánál észleltek, mely jelentősen alacsonyabb, mint az ASCOT tanulmányban az amlodipin terápia során észlelt 23% . A prospektív, randomizált, kettősvak COHORT vizsgálatban 12 hónapos lercanidipin terápia (napi 10 mg) mellett a betegek 9 százalékánál, míg napi 5 mg amlodipin kezelés mellett a betegek 19 százalékánál jelentkezett alsóvégtagi oedema. A ZAFRA vizsgálat során 203 hypertoniás, krónikus vesebetegek esetében egészítették ki a RAS gátlót tartalmazó antihypertenzív kezelést lercanidipinnel. A terápia szignifikáns vérnyomáscsökkentés mellett jól tolerálható volt, boka oedema egy betegnél sem jelentkezett. A lercanidipin így olyan beteg esetében is megpróbálható, akiknél más dihidropiridin kezelés mellett mellékhatás jelentkezett. A lercanidipin nephroprotektiv hatás tekintetében is kiemelkedik a többi calciumantagonista vérnyomáscsökkentő közül. A többi  calciumcsatorna-blokkoló, így az amlodipin is a vesében a preglomeruláris  afferens arteriolákban okoz vazodilatációt, az efferens arteriolákban nem, így a glomeruláris kapilláris nyomás emelkedik. A lercanidipin ezzel szemben mind az afferens, mind az efferens arteriolákat tágítja, ami az glomeruláris nyomás és proteinuria csökkenését eredményezi. Adatok szólnak a lercanidipine antioxidáns kapacitást fokozó és kognitív funkciót javító hatása mellett is ^(6-9).

Kardiovaszkularis szempontból veszélyeztetett egyéneknél, vagy ahol az előző szerek mellékhatásuk miatt nem adhatók, a béta-blokkolók adása kerül előtérbe. A béta-receptor gátlók között különbségek mutatkoznak annak függvényében, hogy szelektív hatásúak-e, rendelkeznek-e intrinzik szimpatomimetikus aktivitással (ISA), az alfa receptorokat is érintő hatással, vagy sem. A legkifejezettebb vérnyomáscsökkentő tulajdonsággal a kettős, alfa-, és szelektív béta-1-receptor-gátló, direkt vazodilatator hatású szerek rendelkeznek. Ebbe a csoportba soroljuk a nebivololt is, amely markáns béta-1-receptor-szeletivítás mellett vazodilatációt elősegítő és antioxidáns tulajdonságával is kitűnik. A nebivolol anyagcsere-semlegessége miatt előnyös lehet cukorbetegekben. Különösen előnyös a kettős hatású béta és alfa blokkolók használata. A béta blokkolókat perifériás érbetegségben kerülni kell. Perifériás érbetegben és vesebetegségben szenvedő cukorbeteg hipertóniások kezelésénél azok az újabb generációs dihidropiridin típusú calcium csatorna blokkolók adása kerülhet előtérbe, melyek kiegyenlített értágító hatásuk miatt a veseműködésre jótékony hatásúak és szívfrekvencia csökkentő hatásuak. Ischaemiás szívbetegség fennállásakor, különösen akut myocardialis infarktust követően az ACE-gátló és kardioszelektív béta-receptor-blokkoló, valamint hosszú hatású dihidropiridin típusú kalciumantagonista és kardioszelektív béta-receptor-blokkoló kombinációja ajánlható. Amennyiben szívelégtelenség is fennáll az ACE-gátló és kálciumantagonista mellett nélkülözhetetlen diuretikum szerepeltetése is a kombinációban.

Összefoglalás

A hypertonia és a cukorbetegség együttes előfordulása gyakori.  Cukorbetegekben a hypertonia megfelelő kezelése a makro- és a mikrovaszkuláris szövődmények csökkenését eredményezi. Az új európai szakmai irányelv alapján a cukorbetegek esetében az elérendő vérnyomás célérték <140/85 Hgmm, de nem kell törekedni a 130/80 Hgmm alatti vérnyomás beállítására.  Cukorbetegek esetében általában kombinációs antihypertenzív kezelés szükséges, melynek a RAS gátló szerek alapvető részei. A kombináció további tagjaként a caciumcsatorna-blokkolók hatékony, széles körben használt szerek. Ezen csoporton belül kiemelhető a 3. generációs lercanidipin kedvező farmakokinetikai talajdonságai (fokozatos hatáskezdet, hosszú, egyenletes hatás) és a veseműködésre gyakorolt jótékony hatása miatt illetve viszonylag jól tolerálhatósága által, mely fontos szempont a betegek terápián maradása szempontjából.

Irodalom

1. A diabetes mellitus kórismézése, a cukorbetegek kezelése és gondozása a felnőttkorban – A Magyar Diabetes  Társaság szakmai irányelve, 2014.  Diabetelogia Hungarica 22 (Suppl 1) 66-69, 2014.

2. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K. et al. on behalf of the Task Force for the management of arterial hypertension of  the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 31:1281–1357, 2013.

3. Farsang Cs, ,Jermendy Gy.:Hypertonia és diabetes mellitus- Az új nemzetközi és hazai ajánlások hangsúlymódosulásai a diabetest kísérő hypertonia kezelésében. Diabetologia Hungarica 21:201-207, 2013.

4. American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes -2014. Diabetes Care 37 (Suppl 1 ) S36-38, 2014.

5. Jermendy György. Cukorbetegségben kialakuló hypertonia klinikai spektruma. Diabetol. Hung. 12: 32-41, 2004.

5. Weber MA, Bakris GL, Jamerson K, Weir M, Kjeldsen SE, Devereux RB, Velazquez EJ, Dahlöf B, Kelly RY, Hua TA, Hester A, Pitt B; ACCOMPLISH Investigators:.Cardiovascular events during differing hypertension therapies in patients with diabetes. J Am Coll Cardiol.;56: 77-85, 2010.

6.  Pruijm MT, Maillard MP, Burnier M. Patient adherence and the choice of antihypertensive drugs: focus on lercanidipine. Vasc Health Risk Manag.4:1159-66., 2008.

7. Ábrahám Gy.: A 3. generációs  Ca-antagonista lercanidipine helye a magasvérnyomás-betegség kezelésében Cardiologia Hungarica 41: 302-306, 2011.

8. Burnier M. Renal protection with calcium antagonists: the role of lercanidipine. Curr Med Res Opin. 29: 1727-35, 2013.

9. A. Hypertension and vascular dementia in the elderly: the potential role of anti-hypertensive agents. Curr Med Res Opin.  29 :1045-54, 2013.