Hosszú távú kezelés vagy „drug holiday” az osteoporosis terápiájában

Az osteoporosis kezelésében kiemelkedő szerepe van a biszfoszfonátoknak. Ezek a gyógyszerek a pirofoszfátok szintetikus analógjai, amelyek a mevalonátkörben hatva az oszteoklasztok korai apoptózisát okozzák. Ennek eredményeképpen gátolják a csontreszorpciót, emelik a csont ásványianyag-tartalmát (BMD), és 50−70%-kal csökkentik a törések kockázatát (1, 2). Mivel ezek a készítmények felhalmozódnak a csontokban, az oszteoklasztokra kifejtett gátló hatásuk a gyógyszer felfüggesztését követően még évekig érvényesül.

A postmenopausalis nők, illetve férfiak kezelésében a biszfoszfonátok az elsővonalbeli kezelésben használt készítmények. Töréscsökkentő hatásuk mind vertebrális, mind non-vertebrális, valamint csípőtörések esetén is bizonyított, már 3−5 éves használat esetén – ekkor csak minimális mellékhatásokat okoznak. Hosszú távú alkalmazásukat illetően azonban biztonságossági kérdések merültek fel, mivel a kezelések során megemelkedett az állkapocs-oszteonekrózis (ONJ) és az atípusos femurtörések (AFF) (subtrochanter és femurshaft is) előfordulási gyakorisága. Ezek tudatában felmerült a gyógyszerek felfüggesztésének (angolul: drug holiday) létjogosultsága a hosszabb távú biszfoszfonátkezeléseket követően.

A drug holiday létjogosultsága

Az osteoporosis kezelése kapcsán a drug holiday kifejezésnek kizárólag a BP-ok esetén van értelme, hiszen ez a gyógyszer felhalmozódik a csontban. A többi antiporotikum (ösztrogének, raloxifen, denoszumab, teriparatid) nem mutat szkeletális retenciót: ezek elhagyása után a csont turnovere azonnal fokozódik, és ennek következtében nőhet a csont törékenysége. Például a denoszumab elhagyása esetén jelentős vertebrális törési kockázat alakul ki, így ezt a gyógyszert nem szabad elhagyni az egyéb kezelési lehetőségek mérlegelése nélkül. Ugyanakkor, ha a denoszumab előtt biszfoszfonátot kapott a beteg, akkor a turnover fokozódása kisebb. Denoszumab után parenterális biszfoszfonát 9 hónappal, orális biszfoszfonát pedig 6 hónappal később adható (3).

A BP esetében az évekig tartó pozitív hatásokat – így a non-vertebrális és a csípőtörés-csökkentő hatását (FLEX, HORIZON study) – az 5 éves kezelés felfüggesztését követően is kimutatták. Tehát elvileg a hosszan tartó BP-terápia felfüggesztése révén helyreállhatna a csont turnovere, ami biztosítja a normális szkeletális csontképződést és a csontmetabolizmus fenntartását.

Az arra fogékony betegeknél a femurtörést megelőzően fáradásos törésvonal alakulhat ki (a csontturnover fokozott szuppressziója miatt), így ez AFF-hez vezethet. Az American Society for Bone and Mineral Reseach szerint a BP felfüggesztését követően az AFF rizikója csökkenhet, míg az osteoporotikus töréseké nem. Bár kevesebb adat áll rendelkezésre azt illetően, hogy a BP felfüggesztése valóban lecsökkenti-e a nem kívánt hatások előfordulását, két nagyobb obszervációs vizsgálatban is azt mutatták ki, hogy a BP felfüggesztését követő 3 éven belül az AFF rizikója több mint 80%-kal csökkent (4).

Az állkapocs osteonekrózis (ONJ) általában invazív szájsebészeti beavatkozással hozható összefüggésbe (extractio, implantatio), de de novo is történhet. Az ONJ kialakulásának abszolút kockázata 1:10 000 és 1:100 000 közé (0,0001−0,00001%) tehető. Azonban az OP-s betegeknél a hosszú távú orális BP-kezelést követően jelentősen megemelkedett az ONJ kockázata, 4 éves szedést követően például 0,21% lett, újabb adatok szerint pedig foghúzást követően 0,5% esélye van az ONJ kialakulásának. Ezért az Amerikai Szájsebészeti Társaság 2 hónapos drug holidayt javasol minden olyan betegnél, aki legalább 4 éven keresztül szedett BP-t (4).

Mindezek mellett a hosszú távú BP-kezelésnek harmadik leggyakrabban jelentett mellékhatása a nyelőcső rosszindulatú daganata.

Forrás: 123rf

A drug holiday indikációi és hossza az ajánlások tükrében

Definíció szerint a biszfoszfonát drug holiday a BP-kezelés átmeneti – maximum 5 évig tartó – felfüggesztését jelenti. Ez a periódus a csont ásványianyag-tartalmának és az adott beteg egyéb klinikai körülményeinek függvényében hosszabb is lehet. A legfrissebb nemzetközi ajánlások egyetértenek abban, hogy a biszfoszfonátkezelés felfüggesztését személyre szabottan kell elbírálni (4−6).

A magas törési kockázattal rendelkező betegek esetében (kezelés ellenére a femurnyak T-score <−2,5, vagy 70 év feletti életkor, vagy prevalens törés az anamnézisben) a BP-kezelés leállítása védtelenné teszi a betegeket a típusos oszteoporotikus törésekkel szemben, ezért nem javasolt a BP-kezelés leállítása. Kiemelendő, hogy hazánkban a legtöbb gondozott beteg ebbe a rizikócsoportba tartozik.

Az alacsony töréskockázatú betegek esetében az 5 éven túli BP-kezelésnek nincs egyértelmű haszna. Esetükben számos – egymástól sok esetben eltérő – ajánlás létezik: egy részük a beteg aktuális törésikockázat-becslését (FRAX) is bevonja a döntéshozatalba, más részük a BMD, a töréstörténet, a szedett gyógyszerek, illetve a csontturnover-markerek szintje alapján határozza meg a kockázat mértékét és a terápiás szünet lehetőségét (5).

A Villa és munkatársai által 2016­-ban közzétett ajánlás azok számára javasolja az átmeneti drug holiday-t, akik T-­score­ értéke −2,5 feletti, és náluk a BP elkezdése óta nem alakult ki törés. Ezen ajánlás szerint a drug holiday mindaddig (de maximum 5 évig) folytatható, amíg a femurnyak BMD-je alapján meghatározott T-­score −2,5 alá nem csökken, vagy a reszorpciós markerek szintje újra meg nem emelkedik, vagy újabb törés nem alakul ki (4).

Az NGG (National Osteoporosis Guideline Group) 2017-­es ajánlása a BP-o­k elindítását követően rendszeres kontrollokat javasol. Ha a követési idő alatt nem alakul ki törés, akkor az ajánlás szerint orális biszfoszfonát esetén 5, zolendronát esetén pedig 3 év után ismételt BMD-mérést és FRAX kalkulációt követően javasolt dönteni a továbbiakról. Amennyiben a femurnyak T­-score-értéke −2,5 feletti, és az újrakalkulált FRAX értéke nem éri el a beavatkozási küszöböt, a drug holiday az alábbi feltétellel ajánlható fel a beteg számára: ha a BMD csökken vagy a reszorpciós markerek szintje a normáltartomány fölé emelkedik, akkor javasolt a kezelés visszaállítása. Minden egyéb esetben a BP-kezelés folytatását javasolják 10 évig. Ennél hosszabb kezelési idővel kapcsolatban sem evidencia, sem pedig érvényes ajánlás nem áll rendelkezésre (6, 7).

Az endokrin társaság legfrissebb szakmai ajánlásai szerint a magas töréskockázattal rendelkező postmenopausalis nők esetében az osteoporosiskezelést BP-tal kezdjük, és a törési kockázatot 3−5 év múlva ismételten értékelni kell (4). A magas törési kockázattal rendelkező betegeknek (T-score <−2,5) tovább kell folytatniuk a BP-terápiát, míg az alacsony kockázattal bíró betegeknél (T-score <−1,5–2,0) új, fragilitás miatti törés hiányában leállíthatjuk a kezelést. A közepes törési kockázattal rendelkezőknél (T-score <−2,0–2,5) és/vagy új, fragilitás miatti törés esetén évenkénti monitorozás (DEXA, csontformációs markerek) mellett ajánlható fel a drug holiday (2, 4).

Beteggondozás a drug holiday után

A drug holiday optimális hossza jelenleg még nincs meghatározva, de a rendelkezésre álló adatok szerint alendronát esetén 5 évig, zolendronát esetén 3 évig, rizedronátnál pedig 1 évig szüneteltethető a hosszú távú kezelés.

A terápia újrakezdésében jelentős szerepet játszik a csont ásványianyag-tartalma és a törési kockázat követése. A BMD követésére 1−3 évenként DEXA vizsgálatot javasolnak, illetve csontformációs markereket, így antireszorptív terápia esetén a szérum-CTX-t, illetve csontanabolikus terápia esetén a P1NP-t. A törési kockázat újraértékelését 2−4 évente javasolják. Ha a BMD csökkenne (4−5%) vagy a CTX 450 pmol/ml fölé emelkedne, vagy bármilyen törés következne be, továbbá, ha a klinikai kockázat státusza egyéb faktorok miatt megváltozna, a biszfoszfonáttal vagy más hatásmechanizmusú gyógyszerrel történő kezelést ismételten el kell indítani (2, 4).

Összefoglalás

A BP-kezelés időszakos felfüggesztésének, vagyis a „drug holiday”-nek a gondolata a hosszan tartó BP-kezelésnél észlelt mellékhatások minimalizálására való törekvés, valamint a BP hosszú távú hatásai miatt merült fel. Azonban a drug holiday elvének széles körű elterjedése sok félreértésre, illetve félreértelmezésre is lehetőséget adott, ezért a hosszú távú BP-kezelés előnyeinek és a kezelés elhagyásából eredő veszélyeknek a felismerése az oszteoporózissal foglalkozó szakmai szervezeteket is arra késztette, hogy irányelveket adjanak ki a témában (7).

A jelenleg mértékadó állásfoglalások szerint

1. A BP-kezelés időszakos szüneteltetése nem kötelező, és nem lehet rutinszerűen alkalmazni.
2. A magas törési kockázattal rendelkező betegek esetében a BP-kezelést legalább 10 éven át kell folytatni.
3. A gondozás során – a megfelelően kiválasztott betegek esetében – szoros ellenőrzés mellett a BP-kezelés átmenetileg, maximum 5 évre felfüggeszthető.
4. A BMD csökkenése vagy a csontforgalmi markerek szintjének megemelkedése, vagy oszteoporotikus csonttörés előfordulása esetén a kezelést vissza kell állítani.

DR. PULAI JUDIT teljes cikke, irodalomjegyzékkel a PharmaOnline-on