Ismétlődő vetélések, praeeclampsia, meddőség

Az infertilitásnak anatómiai, funkcionális és pszichés okai egyaránt lehetnek, melyek érinthetik a pár női, férfi vagy esetleg mindkét tagját. Amennyiben meddőség, habituális vetélés esete áll fenn, és a rutin kivizsgálás során nem sikerül megtalálni a probléma okát, az immunológiai okokat is ki kell zárni. A fogantatáshoz és a terhesség egészséges kihordásához az anyai immunrendszer bonyolult, jól összehangolt működésére van szükség. Amennyiben ezen komplex mechanizmus károsodik egy vagy több ponton, úgy vetéléshez, koraszüléshez, infertilitáshoz vezethet.

Meddőségről akkor beszélhetünk, ha rendszeres, fogamzásgátló nélküli, az ovuláció idejére eső nemi élet ellenére egy éven keresztül nem következik be a kívánt terhesség. A meddőség igen gyakori probléma, mely a párok körülbelül 15-20%-át érinti. A gyermekvállalás életkorban az utóbbi időben kitolódott, mely a meddőséggel küzdő párok számát tovább növeli. Az infertilitás oka körülbelül 30%-ban női, 30%-ban férfi eredetű, 30%-ban a pár mindkét tagjánál fennálló valamilyen probléma, 10%-ban pedig pszichés okokra vezethető vissza.

A meddőség kivizsgálásánál algoritmusokat érdemes követni, mely magában foglalja a teljes körű nőgyógyászati, andrológiai, belgyógyászati, szükség esetén genetikai vizsgálatokat. Amennyiben ezekkel a vizsgálatokkal nem sikerül a meddőség okát felderíteni, immunológiai okokat is kell keresni, illetve például habituális vetélés esetén erre hamarabb is gondolhatunk.

A meddőség immunológiai háttere, kivizsgálása

Az immunrendszer humorális és celluláris elemei mind a megtermékenyítés, mind a terhesség során fontos szerepet töltenek be. Az immunsejtek és a különböző regulátor molekulák megfelelő működése nélkülözhetetlen a menstruációs ciklus, az implantáció, valamint a terhesség egészséges lezajlásában egyaránt. A sikeres terhességhez az immunaktiváció és az embrionális antigéntolerancia jól szabályozott egyensúlyára van szükség (1).

Fotó: archív

Immunrendszeri változások terhességben

Normál terhesség során az anyai immunrendszer számos változáson megy keresztül, melyek kulcsfontosságúak ahhoz, hogy a fetus idegen apai antigénjeivel szemben tolerancia fejlődjön ki, valamint a fetus számára immunológiailag kedvező környezet jöhessen létre, amely ugyanakkor teljes védelmet nyújt a fertőzésekkel szemben. Az implantáció alappillére a Th1 és Th2 citokinek egyensúlya és ezen sejtek megfelelő működése. A Th1 sejtek felé való eltolódás a proinflammatorikus citokinek fokozott termelődéséhez, citotoxikus sejt mediálta immunválaszhoz, fokozott fagocitózishoz és gyulladáshoz vezet. Ezzel szemben a Th2-sejtek a humorális immunválaszban részt vevő interleukineket termelnek, gátolják a fagocitózist, és antiinflammatorikus választ hoznak létre (2). A természetes ölősejtek (NK-sejtek) is kitüntetett jelentőségűek a terhesség során. A vérben keringő NK-sejtekkel ellentétben a deciduális NK-sejtek nem citotoxikusak. Ez utóbbiak fontos szerepet töltenek be a trophoblastinvázió szabályozásában és a trophoblastokkal szembeni anyai immunválaszban, valamint expresszálják a trophoblastokon lévő HLA-antigének megfelelő receptorait (3). A perifériás és deciduális NK-sejtek megbomlott egyensúlya szintén következményes implantációs zavarral, vetéléssel és koraszüléssel járhat. A normál terhesség kialakulásához tehát elengedhetetlen az immunrendszer megfelelő, jól szabályozott működése, ennek bármely pontján bekövetkező diszfunkció súlyos szülészeti komplikációkhoz vagy infertilitáshoz vezethet. Az sem meglepő ezek alapján, hogy az autoimmun betegségek esetén gyakran fordulnak elő szülészeti komplikációk, meddőség.

Autoimmun betegségek, autoantitestek

Ismétlődő vetélések, praeecclampsia, koraszülés esetén gondolnunk kell immunológiai eredetre, autoimmun kórképre is. A szisztémás autoimmun betegségek közül leggyakrabban antifoszfolipid szindróma (APS) esetén találkozunk ilyen jellegű problémákkal. Antifoszfolipid szindrómás betegeknél nagyon fontos az antifoszfolipid antitestek titerének a meghatározása, ugyanis az eddigi tanulmányok alapján a lupus antikoaguláns vagy hármas antitest-pozitív nők kockázata volt a legnagyobb (4).

Az antifoszfolipid antitestek mellett szintén összefüggést találtak a spermiumellenes antitestek, az ováriumellenes antitestek, az antinukleáris antitestek, a pajzsmirigyellenes antitestek magas szintje és az infertilitás között. Az eddigi kutatások alapján az antinukleáris antitestek jelenléte összefüggésbe hozható a korai petefészek-elégtelenséggel és egyéb fertilitási zavarokkal, sőt azt is kimutatták, hogy antinukleáris antitest-pozitivitás esetén alacsonyabb az embrióimplantáció aránya. A pajzsmirigyellenes antitestek közül izolált anti-thyreoidea-peroxidáz pozitivitás az infertilis populáció 5%-ában, izolált tireoglobulinellenes antitest-pozitivitás 4%-ában, míg kettős pozitivitás az esetek 8%-ában fordul elő. Az ováriumellenes antitesteknek különböző targetjei ismertek, valamint megfigyelhetők a korai petefészek-elégtelenség néhány százalékában. Cöliákiás betegekben (transzglutamináz-ellenes és endomysiumellenes antitest) nagyobb gyakoriságban figyelték meg tisztázatlan eredetű meddőség előfordulását, mint a normál populációban (5). A spermiumellenes antitestek mindkét nemben előfordulhatnak, károsítva a spermatozoamotilitást, a spermiumtranszportot a női reproduktív traktusban, a spermiumtúlélést, az akroszómareakciókat, valamint az embrió kialakulását (6).

Az immunológiai okok kivizsgálása kapcsán javasolható az említett autoantitestek vizsgálata. A sejtes vizsgálatok (T-helper sejtek, NK-sejtek) validitása kapcsán kérdéses, hogy a még nem terhes nőben, akinél a vizsgálatokat végezzük, a teljesen normális sejtes eloszlás megegyezik-e a terhesség bekövetkezésekor észleltekkel. Erre vonatkozóan további vizsgálatok, megfigyelések szükségesek.

Kezelési lehetőségek

Annak ellenére, hogy egyre többet tudunk a terhesség alatt bekövetkező immunológiai változásokról és a meddőség immunológiai hátteréről, nincsenek egységes ajánlások a kezelésről. Még a legjobban ismert antifoszfolipid-szindróma esetén sem egységesek az ajánlások az antikoaguláns-terápiát illetően. Az APS-sel összefüggő szülészeti komplikációk megelőzése céljából nem frakcionált vagy alacsony molekulasúlyú heparin és alacsony dózisú aszpirin ajánlott, ez utóbbi előnyös lehet az implantáció korai szakaszában, mivel növeli az élveszületési rátát. Azon betegeknek, akiknek trombotikus esemény nem volt a kórtörténetében, profilaktikus dózisú heparin javasolt. A nagy rizikójú, illetve refrakter szülészeti manifesztációkkal rendelkező APS-es betegek kezelésénél szóba jön prednisolon, antimaláriás készítmény, intravénás immunglobulin, esetleg plazmaferezis (4) (1. táblázat).

Immunszuppresszáns-terápia

A meddőség immunológiai oka esetén immunszuppresszáns, illetve immunmoduláns terápia segíthet, bár a pontos mechanizmus még nem minden esetben tisztázott teljes mértékben, és a kezelés hatásossága is változó. A kortikoszteroid-terápia előnyös hatásait már leírták implantációs elégtelenség eseteiben autoantitest-pozitív nőknél. A prednisolon használható azon nőknél, akiknél vetélés szerepel az anamnézisben, valamint emelkedett NK-sejt-szintet észlelünk. Több tanulmány alátámasztja, hogy a prednisolonterápia javítja a terhesség kimenetelét, megnöveli az implantációs rátát (7). Spermiumellenes antitestek jelenléte esetén kortikoszteroid, ciklosporin A adásával vannak tapasztalatok, illetve asszisztált reprodukciós technikák (intrauterin inszemináció, intracitoplazmatikus spermiuminjekció) alkalmazása jelenthet megoldást.

Immunmoduláns-terápia

Az immunmoduláns ágensek között megemlítendő az apai leukocytaimmunizáció, az intravénás immunglobulin (IVIG), az intralipid és a filgrastim. A leukocytaimmunizáció valószínűleg azáltal fejti ki hatását, hogy megváltoztatja a Th1/Th2 arányt, valamint az NK-sejt-aktiváció szuppresszióját indukálja. Az IVIG gátolja a proinflammatorikus citokinek termelését, a komplementrendszert, valamint a perifériás NK-sejtek aktivitását is csökkenti, továbbá képes semlegesíteni a keringő anyai autoantitesteket. Az intralipid zsíremulzió, mely megváltoztatja az immunsejtek funkcióját és proliferációját a sejtmembrán összetételének módosítása révén, ezáltal csökkenti a perifériás NK-sejtek citotoxicitását és gátolja a proinflammatorikus citokineket. Ezen hatásai révén javíthatja a terhesség kimenetelét a már többször vetélt nőknél. A filgrastim citokin növekedési faktor, mely direkt hatást vált ki a trophoblaston, elősegíti a lymphocyták, a dendritikus sejtek és regulátor T-sejtek mobilizációját és proliferációját. Adása hatásos volt ismétlődő spontán vetélések esetén, csökkentette a praeeclampsia előfordulását (8). Az eddigi kutatások alapján a tacrolimus is javíthatja a terhesség kimenetelét, növelheti az élve születési rátát. A további kutatások tárgyát képezi a TNF-α gátlók meddőségben való alkalmazása is, mivel ezen gyógyszerek hatékonyak lehetnek reproduktív korú és nagy rizikójú rheumatoid arthritises betegek terhességi komplikációinak kezelésében (7).

Összefoglalás

Az immunmoduláns, illetve immunszuppresszív terápia eredményes lehet az infertilitás kezelésében, de egyelőre nincs egységes protokoll a terápia megválasztását illetően, valamint a pontosabb ismeretekhez (kinek, mit, mikor, milyen dózisban) további kutatások szükségesek. Minden esetben egyéni mérlegelés szükséges, amely meddőség kezelésében jártas szülész-nőgyógyász és klinikai immunológus kompetenciája.

Összefoglalásként elmondhatjuk, hogy a normál terhesség létrejöttéhez és kiviseléséhez az immunrendszer jól koordinált, komplex működésére van szükség, melynek megbomlása különböző szülészeti komplikációkhoz, infertilitáshoz vezethet. Ismétlődő vetélések, praeeclampsia, meddőség esetén gondoljunk immunológiai okokra, és a betegeket meddőség kivizsgálásában jártas immunológiai szakrendelésre kell irányítani.

IRODALOM:

1. Yang F, Zheng Q, Jin L. Dynamic function and composition changes of immune cells during normal and pathological pregnancy at the maternal-fetal interface. Front Immunol. 2019;10:2317.

2. Hviid MM, Macklon N. Immune modulation treatments-where is the evidence? Fertil Steril. 2017;107(6):1284−1293.

3. Ticconi C, Pietropolli A, Di Simone N, et al. Endometrial immune dysfunction in recurrent pregnancy loss. Int J Mol Sci. 2019;20(21)5332.

4. Arslan E, Branch DW. Antiphospholipid syndrome: Diagnosis and management in the obstetric patient. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2019;S1521-6934(19)30137-3.

5. Deroux A, Dumestre-Perard C, Dunand-Faure C, et al. Female infertility and serum auto-antibodies: a systematic review. Clin Rev Allerg Immunol. 2017;53(1):78−86.

6. Vickram AS, Dhama K, Chakraborty S, et al. Role of antisperm antibodies infertility, pregnancy, and potential for contraceptive and antifertility vaccine designs: research progress and pioneering vision. Vaccines. 2019;7(3):116.

7. Abdolmohammadi-Vahid S, Danaii S, Hamdi K, et al. Novel immunotherapeutic approaches for treatment of infertility. Biomed Pharmacother. 2016;84:1449−1459.

8. Carp H. Immunotherapy for recurrent pregnancy loss. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2019;60:77−86.