Az onkológia és a gasztroenterológia határterületén

Dr. Bene László (BL): Történt jelentősebb áttörés a közelmúltban, azaz az elmúlt néhány év során a gasztroenterológiai onkológiában? 

Dr. Landherr László (LL): Vegyük sorra anatómia szerint: a nyelőcsődaganatok kezelésében lényeges új eredmény nem született, ott az inoperábilis esetekben továbbra is a radiokemoterápiát tekinthetjük standardnak.

BL: Hogy áll a gasztroenterológiai daganatok előfordulása jelenleg Magyarországon? A gyomorrákok előfordulása pl. világszerte csökken, ez Magyarországon nincsen így. Vastagbélrákok tekintetében Európában az első, legrosszabb helyen szerepelünk, férfiaknál az előfordulást és a halálozást tekintve egyaránt.

LL: A statisztikai megbízhatatlanságot is figyelembe véve nyelőcsőrákok esetén nincs jelentős különbség. Ezen a területen a molekuláris diagnosztika/patológia nem tudott semmi támadáspontot találni.

BL: Vagyis elsősorban meg kell operálni, ha tudjuk? 

LL: Így van; ha pedig irrezekábilis, akkor radiokemoterápiát kell adni. Ezen a területen a technika eddig is adott volt; kb. 20 százalékos 5 éves túléléssel lehet számolni, de ez 20 százalék mindkét betegcsoportban, az operáltaknál és a nem operálható, radio-kemoterápiában részesült betegeknél egyaránt elérhető. Ezért sokan felvetik, hogy kell-e egyáltalán operálni a nyelőcsőtumort.

BL: Tudjuk-e szűrni, van-e értelme a szűrésnek nyelőcsőrák irányában?

LL: Szűrni nem lehet; ez egy viszonylag alacsony incidenciájú betegség – inkább a panaszos betegek gyors kivizsgálására kell hangsúlyt fektetni.

BL: Vagyis akinek nyelési panaszai vannak, annak azonnal endoszkópiára van szüksége

LL: Viszont nagyon kevés az endoszkópos UH-lehetőség Magyarországon.

BL: A nemzetközi trendekhez képest még Budapesten is szégyenletesen alacsony az endoszkópos UH-berendezések száma, a hozzáértő szakemberek száma pedig szignifikánsan még rosszabb, mint a rendelkezésre álló műszerpark – bár az utóbbi 3 évben valami elkezdődött ezen a téren. Drága gépekről beszélünk, amikkel nehéz megtanulni bánni, a munka pedig nagyon időigényes, és elképesztően rosszul finanszírozott. Azonban a technika nagyon hasznos: egy mediasztinum-tumor pl., ami korábban csak invazív eszközökkel volt vizsgálható, a nyelőcsőből UH révén vizsgálható.

LL: A gyomordaganatok terén annyi előrelépés történt az utóbbi években, hogy kiderült, a gyomordaganatok 17-22 százaléka humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-pozitív, és ezek a daganatok a kemoterápia kiegészítéseként kezelhetők HER2-gátló szerekkel (pl. trasztuzumab), ami egyébként már finanszírozott lehetőség, és néhány hónapos átlagos túlélési előnyt hoz. A metasztatizáló betegség esetén jön szóba a HER2-gátlás, vagyis adjuváns célból egy sikeres műtét után nem indokolt.

BL: Milyen a prímára operált gyomorrákos beteg túlélési esélye?

LL: Nagyon rossz: az 5 éves túlélés csak15 százalék körül van.

BL: Mit gondolsz a Helicobacter pylori szerepéről a gyomorrák kialakulásában?

LL: Én nem találkoztam még olyan adattal, ami egyértelműen bizonyította volna a H. pylori-fertőzés és a gyomorrák kialakulása közötti összefüggést.

BL: Nagy vita van ebben a témában. A WHO szerint a helicobakter carcinogén, de nagy multicentrikus vizsgálatokban is csak a hibahatár környéki eredményeket lehetett elérni annak kimutatásában, hogy a H. pylori-fertőzés talaján kialakult gasztritiszből gyomorrák alakul ki. Ráadásul remek közlemények igazolják, hogy a H. pylori eradikációja után megnő a cardia-tájéki nyelőcsőtumorok gyakorisága, mert a helicobakternek védő szerepe van a savszekrécióval szemben, márpedig a helicobaktert úgy kezdjük irtani, hogy az antibiotikus kezelés előtt protonpumpa-gátlóval savszegény környezetet hozunk létre, mert azt utálja a helicobakter. Nehéz kérdés tehát – az amerikaiaknak van egy általam nehezen elfogadható javaslatuk: ne is vizsgáljuk/teszteljük helicobakterre a pácienseket.

LL: A gyomorrákkal az a probléma, hogy genetikailag rendkívül heterogén, nehéz egy vagy néhány olyan támadáspontot találni, ami célzott kezeléssel elérhető. Klinikai vizsgálatoknál egyébként ma már nemcsak a trastuzumabot (Herceptin) vizsgálják, hanem egyéb HER2-gátlókat is, így a pertuzumabot is– vagyis a molekuláris genetikai vizsgálatoknak már van egy terápiás vonzata, és várhatóan több is lesz a közeljövőben.

BL: A gasztroenterológusok, de gondolom az onkológusok rémálma is a pankreászrák, mert szinte soha nem fedezzük fel időben, csak véletlenül, miközben egy pankreászrák kialakulásához hosszú időre, legalább 15 évre van szükség, és a kezelésével kapcsolatban is rosszak az eredmények.

LL: Van 60 ezer génünk, és ebből 300-350 az összes daganat keletkezésében szerepet játszik – ezen gének mutációinak kombinációi determinálják, hogy egy adott embernek nyelőcsőrákja vagy emlőrákja lesz – számos kombinációs lehetőség van. Hasnyálmirigyrákok esetén annyi előrelépés van, hogy a neuroendokrin differenciációt mutató adenocarcinomáknál bizonyított: a tirozinkináz-gátlók kedvező hatásúak, növelik a túlélést – ez a kezelés nálunk is finanszírozott. A hagyományos kemoterápia terén a standard gemcitabin mellett megjelent egy új készítmény, egy fehérjéhez kötött taxánvegyület, a nab-paclitaxel. Az MPACT vizsgálat szerint a két szer együttes alkalmazásával negyedik stádiumú betegség esetén az átlagos túlélés 6,7 hónapról 8,5 hónapra nőtt.

BL: A hasnyálmirigyrák kezeléséhez viszont szövettani minta elemzése szükséges, amit endoszkópos UH-készülékkel a legjobb megszerezni, vékonytűszúrással. Itt tehát ismét létkérdés az endoszkópos UH-ellátottság. A migrációs feltételezést, miszerint a szúrt csatornában kijutnak a rákos sejtek, ami elősegíti a metasztázisképződést, nem támasztják alá adatok.

LL: Én sem hiszek a migrációs feltételezésben; ma már tudjuk, hogy a melanomából vett biopszia sem ront a túlélésen. A korszerű terápiához mindenképp szükség van a szövettani vizsgálatra. Transzkután core biopsziával nehéz elérni a hasnyálmirigy tumort, mert nehéz tűutat találni és hosszú a tűút, másrészt a roncsolás okozta enzimatikus sokk veszélye is nagy.

BL: Viszont jó kézben az endoszkópos UH révén meg lehet oldani a mintavételt.

LL: Igen; a nem operálható pankreász daganatnál is törekedni kell a szövettani mintavételre. Sajnos ma is előfordul, hogy explorálják a beteget, a sebész megállapítja, hogy a tumor nem rezekálható, és befejezi a műtétet szövettani mintavétel nélkül. Holott a szövettan pontos ismeretének terápiás konzekvenciája lenne.

BL: A májrák területén azonban jelentősebb áttörés van, ugye?

LL: Igen. A hepatocelluláris karcinómánál (HCC) korábban legalább 50 különböző klinikai vizsgálatot végeztek már hagyományos kemoterápiás, a DNS-re ható citosztatikus szerekkel, de mindegyik teljes kudarccal végződött. Néhány éve viszont megjelent az a vizsgálat, ami szerint egy tirozinkináz-gátló, a sorafenib a placebóval szemben – először a májrák történetében – átlagosan 3 hónapos túlélési előnyt igazolt – a sorafenib ma már a standard kezelés része. A későbbiekben nyilván rá fogunk jönni arra is, hogy melyek azok a molekuláris genetikai alcsoportok, amelyek esetén akár több év is lehet a túlélési előny – ilyen ugyanis van, a 3 hónap csak átlag, vannak betegek, ahol különösen jól hat a gyógyszer.

BL: Rengeteg palliatív terápiás lehetőség is van a májrák esetén.

LL: Úgy van; radiofrekvenciás abláció, transzarteriális kemoembolizáció, drug-eluting beds (DEB-TACE) – a doxorubicin zselatingömböcskékben érkezik a tumorhoz, és csak ott szabadul fel. Sőt, az inoperábilis májgócok radioterápiával is kezelhetők.

BL: Nem sok sebész vállalja fel a májrák operálását.

LL: Igen. Többször esett már szó róla, hogy az onkoteam-ekben olyan sebészeknek kell jelen lenniük, akik megfelelő jártassággal rendelkeznek. Fontos, hogy olyan kollégától kell véleményt kérni, aki autentikus. Az Uzsoki utcai kórházban pl. bevezették a telemedicinális májsebészeti konzílium lehetőségét – bárhol az országban, bárkinek van rezekcióra esetleg alkalmas betege, el tudja küldeni a képanyagot online a kórházunk sebészetének.

BL: Ez nagyon fontos. Nem szabad abba belenyugodni, hogy az adott helyi kórház sebész-konziliáriusa azt mondja, hogy inoperábilis, el kell juttatni a beteget oda, ahol májsebészettel foglalkoznak.

LL: Van 6-7 májsebészeti centrum az országban, ha nem egyértelmű az eset, akkor mindenképp ilyen központtal kell konzultálni.

BL: Van az a lehetőség májrák esetén, hogy citosztatikum révén operábilissé válik egy eredetileg már inoperábilis elváltozás?

LL: Ellentétben a vastagbélrákokkal, HCC esetén nincs hatásos neoadjuváns kezelés. Nem operálható esetekben bizonyos feltételek teljesülése esetén sorafenib kezelés adható. A nem operálható májrákoknál is szövettani vizsgálatra van tehát szükség, nem elég a citológia.

BL: Gondolom, az epehólyagrák tekintetében semmi bíztatót nem tudunk mondani, az a felfedezéskor már mindig inoperábilis.

LL: Igen, épp ezért én úgy gondolom, hogy a köves epehólyag egy fakultatív prekancerózis és mindig meg kell operálni.

BL: Ez nagyon fontos. Sokan azt csinálják, hogy ha csak 1 db néma kő van, nincs a páciensnek panasza, akkor azt bennhagyják, holott annak talaján nagy eséllyel karcinóma fejlődik.

LL: A kő állandó mechanikus ingert fejt ki az epehólyag falára, krónikus gyulladást tart fenn, aminek a következménye lehet a rákképződés. Itt szemléletbeli változásra van tehát szükség, hiszen ha már kialakult az epehólyagrák, akkor az 5 éves túlélés nulla százalék, sőt még az 1 éves túlélés is nehezen elérhető.

BL: Most jöjjön mindkettőnk „kedvence”, a vastagbélrák. Miért szeretjük mi, gasztroenterológusok? Mert a vastagbélrák előállapotát könnyen észre lehet venni, azt jól lehet kezelni. Azaz meg lehet előzni a rák kialakulását, ugyanis a rákok 90 százaléka polipból alakul ki, a polip pedig endoszkóposan felfedezhető, az alatt az ülés alatt már el is távolítható.  Ha a vastagbélrákot fedezzük fel korai állapotban, akkor is jó, 90 százalékos az 5 éves túlélés – ez a legjobban gyógyítható gasztrointesztinális daganat.

LL: A szűrésnek nagyon nagy a szerepe.

BL: És itt van a nagy bánatunk: az egészségbiztosító nagy pénzeket költ inoperábilis, inkurábilis vastagbéldaganatok kezelésére, azonban nincs szűrés, aminek révén ezen inoperábilis, inkurábilis daganatok megelőzhetők lennének.

LL: Egy áttétes vastagbéldaganat kezelési költsége havonta kb. 600.000 forint – 4 keze-6 éves kezelés alatt ez óriási összeg. Ennyi pénzből bőven lehetne fedezni a szűrés költségeit.

BL: Ha pl. endoszkóppal eltávolítok egy polipot, az egészségbiztosító fizet a kórháznak 30.000 forintot, ennyibe kerül, hogy a daganatot megelőzzem. Tudható, hogy az 50 év feletti férfiak esetén 25 százalékos az esély, hogy adenoma van a bélrendszerben, nők esetében 15 százalék. A vastagbélszűrés következtében világszerte csökkenő tendenciát mutat a vastagbélrák előfordulása – ezzel szemben Magyarországon még mindig nincs szűrőprogram. Most a székletvértesztet akarják szűrésként bevezetni, mert olcsó, azonban  székletvértesztnek mindössze 30 százalékos a találati aránya, vagyis csak arra jó, hogy hamis biztonságérzetet keltsen. Az endoszkópos szűrés lenne a megfelelő, a székletvérteszt kidobott pénz.

LL: És mivel nincs szűrés, valamint a tünetek sokszor szegényesek, vagy a beteg nem vesz róluk tudomást, ezért az orvoshoz fordulók kb. 50 százalékában már a felismeréskor áttétes a betegség.

BL: Ez drámai. Egy példa arra, hogy mennyire előttünk van a világ: Amerikában a biztosítótársaságok nem kötnek szerződést olyan férfival, aki elmúlt 50 éves, és nem volt kolonoszkópiája. A szűrés azt jelentené, hogy a jelenlegi évi 100.000-es kolonoszkópia-szám megduplázódna az első évben, majd ez még növekedne is, mert akiből a polipot kivettük, azt vissza kell hívni ellenőrzésre. Magyarországon azonban ezt a 100.000-es kolonoszkópia-számot is nehezen teljesíti az ellátórendszer. Ahol lenne rá hajlandóság – a privát szektor, ami ma is a szűrések nagyobbik részét végzi -, viszont nem kap az OEP-től támogatást.

LL: Másrészt mondjuk ki, nincs meg az a szemlélet az egészségügyi vezetők között, hogy a szűrőprogramokba igenis bele kéne tenni a pénzt – mindenki csak pénzt akar kivenni az egészségügyből, amitől egyre rosszabbul működik, és relatíve egyre drágább lesz.

Figyelembe kell venni azt is, hogy Magyarországon az egészségtudatosság kétségbeejtően alacsony – az emberek nem szívesen mennek el szűrésre, pláne, ha az azt jelenti, hogy egy csövet dugnak a fenekükbe – de hát ehhez kéne a profi marketing, és a média segítsége.Egyszerű algoritmussal kiválaszthatók lennének azok, akiket fontos lenne szűrni  – életkor, családi anamnézis stb. alapján –, és ezeket a háziorvos elküldhetné a vizsgálatra.

A vastagbéldaganatok kezelésében óriási fejlődés ment végbe az utóbbi évtizedekben. 30 évvel ezelőtt, amikor az 5-fluorouracil volt az egyetlen kezelési lehetőség, egy metasztatikus vastagbéldaganatos beteg átlagos túlélési ideje 6-8 hónap volt, ma 28 hónap. Itt nagyon nagy a molekuláris patológia fejlődése, és tudjuk, hogy bizonyos alcsoportokban a betegek rendkívül jól reagálnak a célzott kezelésekre. Pl. a legutóbbi ASCO-n publikáltak olyan klinikai vizsgálati eredményeket, hogy az NRAS vonalra szűrt betegeknél, akik nem hordoztak sem az NRAS-, sem a KRAS-gének bizonyos kodonjaiban mutációt, azoknál az anti-EGFR-kezeléssel 41 hónapos átlagos túlélést tudtak elérni. Most került befogadásra egy új VEGF-gátló szer, a regorafenib, amellyel a GIDEON vizsgálat szerint a mindenféle előzetes kezelésen már átesett betegek körében átlagosan még két hónap túlélési előnyt tudtak elérni – ezek olyan betegek voltak, akiknek már semmilyen más kezelési lehetőségük nem volt. Ha ezt a gyógyszert korábban alkalmazzuk, akkor nyilván sokkal jobb eredmények is születhetnek.

Az áttétes  vastagbél daganatok esetén egyre inkább egyénre szabott, célzott kezelést adunk. Nagyon fontos, hogy a finanszírozási protokollok időről-időre aktualizálva legyenek, a szakmai protokollok változásainak megfelelően – egy vastagbél daganatos beteg ugyanis akkor él a legtovább, ha valamilyen sorrendben minden terápiás lehetőséget ki tud használni a betegsége lefolyása alatt

BL: Egy jól működő onkoteam gondolom nagyon hasznos, egy nem jól működő onkoteam igen rossz.

LL: Az onkoteam-rendelet szerintem betarthatatlan, ugyanis onkoteamet kéne összehívni minden újonnan felfedezett daganatos beteg esetén, ez Magyarországon évente 60.000 onkoteam-ülést jelentene. Valamint össze kell hívni minden új terápiás döntést igénylő helyzetben is.

BL: 100 kórház van összesen, ezekben kellene évente több mint százezer onkoteam-ülést megtartani.

LL: Nincs ennyi szakember és szakember-óraszám. Ismerek pl. egy Pesthez közeli nagy kórházat, ahol azért nincs onkoteam, mert nincs a kórházban állandó patológus.

A következő kérdés pedig az, hogy a valóban megtartott onkoteam-üléseken milyen szakmai minőséget képviselnek a tagok. Az is előfordul, hogy egy betegnek azért kell várnia a terápia megkezdésére, mert várnia kell az onkoteam-ülésre – ez sincs így rendben.Önmagában véve az onkoteamre szükség van, mivel a daganatok kezelése multidiszciplináris, a nem egyszerű esetekben, amikor komoly terápiás döntésekre van szükség, a multidiszciplinaritást képviselőknek közösen kell dönteniük, de a felesleges onkoteamek számát csökkenteni kellene. Most már van egy pár év tapasztalat, meg kéne nézni, hogy a rendeletet hogyan érdemes módosítani.