hirdetés
2020. szeptember. 29., kedd - Mihály.
hirdetés

 

Nem módosíthatjuk tetszésünk szerint a genomot

Rákot okozhat a génszerkesztés

A CRISPR-Cas9-cel végrehajtott génszerkesztés, amit betegségek kijavítása érdekében végeznek, tumorok kialakulását eredményezheti, írja két párhuzamosan megjelent Nature Medicine-tanulmány. A kommentátorok felhívják a figyelmet: az eredmény alapvetően megváltoztatja számos CRISPR alapú terápiát fejlesztő vállalat helyzetét.

hirdetés

A Nature Medicine-ben publikált mindkét vizsgálat – egyik a svéd Karolinska Institute, a másik a Novartis kutatóinak munkája – arra az eredményre jutott, hogy a CRISPR-Cas9-cel sikeresen editált sejtek potenciális időzített bombák, és tumorok kialakulását eredményezhetik.

A CRISPR környékét már két potenciális halálos lövés is érte, írja a STAT című, élettudományokról, biotech vállalatokról és pharmabizniszről beszámoló amerikai lapban Sharon Begley: az egyik az a 2017-es bejelentés (Unexpected mutations after CRISPR–Cas9 editing in vivo; Nature Methods), miszerint a módszer rengeteg olyan helyen is elvágja a DNS-t, ami nem volt megcélozva – ezt a tanulmányt egyébként idén áprilisban visszavonták –, a másik, idei támadás pedig arról szólt, hogy a humán immunrendszer ellenségként ismeri fel a Cas9-et (Identification of Pre-Existing Adaptive Immunity to Cas9 Proteins in Humans; bioRxiv) – erre a problémára azonban még azt mondták, más DNS-vágó olló használatával kikerülhető.

Most a Karolinska Institute és a Novartis kutatói humán retina és pluripotens őssejteket tanulmányozva egymástól függetlenül jutottak hasonlóan ijesztő eredményre. Mint a tanulmányok írják, a standard CRISPR-Cas9 módszer úgy működik, hogy a sejtmagi DNS duplahélixének mindkét szálát elvágja, azonban ez a sérülés arra ösztönzi a sejtet, hogy aktiválja a p53 gén által irányított biokémiai elősegély-rendszerét, ami vagy kijavítja az elvágott DNS-t, vagy öngyilkosságra készteti a sejtet. Bármelyik úton indul is meg a sejt, az eredmény ugyanaz lesz: a CRISPR nem működik, vagy mert a p53 megakadályozza a génszerkesztést, vagy mert az átszerkesztett sejt elpusztul. Mindez megmagyarázhatja azt a mára már általános megfigyelést, miszerint a CRISPR hatékonysága igencsak alacsony, és a génszerkesztés csak a CRISPR-rel kezelt sejtek töredékében sikeres, leginkább azokban, amelyekbe vírus segítségével juttatják az eszközt – a Novartis kutatóinak eredménye szerint egyébként a p53 a pluripotens őssejtekben tizenhetedére csökkenti a CRISPR hatékonyságát.

Copyright: <a href='https://hu.123rf.com/profile_kotkoa'>kotkoa / 123RF Stock fotó</a>

Emma Haapaniemi, a Karolinska-tanulmány (CRISPR–Cas9 genome editing induces a p53-mediated DNA damage response; Nature Medicine) vezető szerzője a STAT-nak adott nyilatkozatában kifejti: mivel a CRISPR-Cas9 révén elvágott DNS aktiválja a p53-at, a génszerkesztés valójában sokkal bonyolultabb, mint eddig gondoltuk. Nemcsak arról van szó, hogy a p53 visszacsinálja a génszerkesztés eredményét vagy apoptózisra készteti az átszerkesztett sejtet, hanem arról is, hogy azok a sejtek maradnak életben sikeres editálás után, amelyekben diszfunkcionális a p53. Márpedig a p53 diszfunkcióját eredményező mutációk a felelősek számos tumorért: az ováriumkarcinomák feléért, a kolorektális rákok 43%-áért, a tüdőrákok 38%-áért, a hasnyálmirigy-, gyomor- és májrákok egyharmadáért, az emlőrákok negyedéért. Vagyis a CRISPR-Cas9 akkor eredményes, amikor a sejt rákos átalakulásra hajlamos, mindez pedig problémássá teszi a módszer terápiás célú felhasználását.

A probléma azonban a remények szerint nem megoldhatatlan; egyrészt elképzelhető, hogy más olló nem aktiválja olyan mértékben a p53-at, mint a Cas9, másrészt lehetséges, hogy a probléma csak a génszerkesztés egyik fajtájánál jelentkezik.

A CRISPR-Cas9 egyik felhasználási módja szerint csak kivágnak egy – hibás – DNS-darabot a megcélzott területről, ez a géndiszrupció, azaz a nem-homológ DNS-vég-csatlakoztatás (NHEJ) módszere. A másik felhasználási mód – génkorrekció, azaz homológia-vezérelt javítás (HDR) –  szerint a CRISPR-Cas9 kivágja a hibás DNS-darabot, és jót illeszt a helyére. Mint Haapaniemi kifejti, az általuk tanulmányozott normál, érett sejtekben a géndiszrupciós módszer aktivált p53 mellett is működik.

Jelenleg egyes biotech vállalatok géndiszrupciós módszerrel kísérleteznek pl. a sarlósejtes anémia, a thalassemia, a transthyretin amyloidosis és egyes vakságot eredményező kórképek terápiájában, míg mások génkorrekcióval próbálkoznak a Duchenne-féle muszkuláris disztrófia, glikogén-tárolási betegségek, cisztás fibrózis és súlyos kombinált immunhiány kezelésében; elképzelhető, hogy csak ez utóbbiaknak lesz az a problémájuk, hogy a kevés sikeresen átszerkesztett sejt tumoros elváltozás kialakulását indíthatja be.

A többek között a University of Pennsylvania kutatói által vizsgált lehetőség esetében – a beteg CRISPR-Cas9-cel átszerkesztett T-sejtjeivel küzdeni annak már kialakult rákos megbetegedése ellen – szintén nem kell, hogy problémát okozzon a p53, ahogy a többi olyan génszerkesztésnél sem, amelyben nem vágják át a DNS duplaspirált, csak a nukleinsav egyes bázisait cserélik ki. A bázisszerkesztés során vágás nélkül cserélik jóra a hibás „betűt”, ennek kapcsán a p53 nem aktiválódik.

Az őssejtek esetében azonban mind a géndiszrupció, mind a génkorrekció problémát eredményez, mivel, mint az a Novartis kutatói kimutatták (Robert Ihry és munkatársai: p53 inhibits CRISPR–Cas9 engineering in human pluripotent stem cells; Nature Medicine), ezek őssejteknél kimutatott sikeréhez egyaránt inaktív p53 szükséges.

Hogyan lehetséges, hogy eddig nem derült ki, hogy a sikeres génszerkesztés tumoros átalakulás forrása lehet? – teszi fel a kérdést a STAT cikkírója. Válaszában Haapaniemi kifejti: a p53 génszerkesztésre kifejtett hatása csak olyan nagy méretű kísérletekben válhatott nyilvánvalóvá, mint amelyekről a két most megjelent Nature Medicine-tanulmány számol be; a kisméretű vizsgálatok, amelyek csak arra fókuszáltak, hogy sikeres-e az átszerkesztés egyetlen sejttípusnál, könnyen elvétették ezt a hatást, továbbá a kísérleti állatokat is hamarabb megölik annál, semmint a tumorok kialakulhatnának náluk.

Dr. Kazai Anita
a szerző cikkei

(forrás: MedicalOnline)
hirdetés
Olvasói vélemény: 1,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés

Könyveink

  • learn more Pszichiátria - másképp

    A szerző mindazoknak ajánlja könyvét, akik kapcsolatba kerültek a pszichiátriával, akár mint vizsgázók, akár mint terapeuták. A könyv...

  • learn more A belgyógyászat alapjai fogorvosok számára

    Számos belgyógyászati kórállapotban jelentkezhetnek szájüregi manifesztációk, és megfordítva, sok primer fogászati...

  • learn more Tehetség/Talentum Jó szerencse, semmi más?

    "Jelen könyv Czeizel professzor életműve összefoglalásának is tekinthető a tehetség témakörben. A világhírű...

  • learn more Urológiai fizikális vizsgálatok képeskönyve családorvosoknak

    Iskolaorvosi, kerületi háziorvosi rendelőkben, hétvégi ügyeletben a szinte megszámlálhatatlan...

  • learn more A szem fénytörése

    Az 1922-ben megjelent könyv már akkor is hiányt pótolt a szem fénytöréstanának összefoglalásában. A szemorvos a szemmel inkább mint szervvel szeretett...

  • learn more Korszerű orvosi diagnosztika és terápia

    A CURRENT Medical Diagnosis & Treatment 2015-ös kiadása több mint 1000 betegség és működési rendellenesség hiteles, tényeken...

  • learn more Social dreaming

    Social dreaming – bizarr ötlet, hiszen csak egyes emberek álmodnak, és álmaikkal pszichoanalízisben „dolgoznak”. A social dreaming azonban más...

  • learn more Wagner: A Nibelung gyűrűje - Zene-pszichoanalitikus tanulmány

    Richard Wagner monumentális ünnepi színjátéka, A Nibelung gyűrűje a mítoszokra jellemző...

  • learn more Urológia

    A korszerű urológia felöleli - az újszülöttől az aggastyánig - a férfiak és a nők húgy-ivari szervi betegségeinek gyógyítását. A diagnosztikában a fizikális...

  • learn more A hasnyálmirigy daganatai

    A hasnyálmirigy daganatai az elmúlt négy évtizedben gyakoribbá váltak, és a hasnyálmirigyrák ma már a vastagbél- és a gyomorrák után az...

  • learn more Sugáregészségtan

    A szakkönyv új témákkal, így az optikai sugárzások hatásairól, illetve az állatorvosi sugárforrás- és izotópalkalmazásról szóló fejezetekkel is...

  • learn more Ars neurologiae

    Régiesen szólva, idegorvos vagyok. Bármit tanultam vagy csináltam ezen kívül, a világ látását számomra a foglalkozásom határozza meg. Mielőtt...

  • learn more Létezik-e jó halál?

    Vajon aki nagyon beteg, tudja-e, hogy meg fog halni? Mitől fél elsősorban? Miről szeretne beszélni velünk, családtagokkal, ápolókkal, orvosokkal? Hogyan...

  • learn more Recept nélkül kapható gyógyszerek

    Ez a könyv gyógyszerekhez nyújt segítséget, a recept nélkül kapható gyógyszerek a témája. A gyógyszerész ismeri a hatóanyagokat,...

  • learn more Neuroanesztézia és neurointenzív ellátás

    Az idegtudományok haladása gyökeresen átalakította az idegrendszerrel kapcsolatos orvoslást, így az aneszteziológia és az...

  • learn more Álláskeresők könyve

    Hányan keresnek ma állást Magyarországon? Hányan készülnek feladni, és ami rosszabb, hányan adták, adják fel? Hiánypótló könyv magyar szerzőtől az...

  • learn more Korszerű gyakorlati irányelvek az elsődleges orvosi ellátásban

    Könyvünket az elsődleges ellátásban dolgozó klinikusoknak ajánljuk, de nemcsak a...

  • learn more Márti és a kettős identitás

    Márti 1933-ban született Budapesten, kispolgári zsidó családban. Élete kezdetén rögtön két olyan esemény is történik, ami végérvényesen...

  • learn more Az emlőrák korszerű sebészete

    A női kebel a nőiesség jelképe és az emberiség fennmaradásának egyik záloga. Megbetegedései emiatt kiemelten fontosak, a gyógyítás...

  • learn more Inkretintengelyen ható terápia a diabetológiai gyakorlatban

    Az utóbbi mintegy két évtizedben a 2-es típusú diabetes került a figyelem középpontjába a...