A gyógyító orvostudomány legnagyobb paradoxona

A heparin-indukálta trombocitopénia (HIT) első, Rhodes, Dixon és Silver nevéhez fűződő leírása (1973) óta kihívást jelent mind a klinikus, mind a kutató számára. Kezdetben létezését is kétségbe vonták, de akik elfogadták, azok is megkérdőjelezték, hogy valóban képes-e trombózist okozni. Nem könnyű elfogadni, hogy egy antikoaguláns okoz trombózist. A szerző a kórkép mai helyzetét, paradigmáját és paradoxonjait foglalja össze.

A heparin-indukálta trombocitopéniával (HIT) kapcsolatos egyik leggyakoribb probléma, hogy túl gyakran diagnosztizálják. Mindez a HIT központi paradigmájából ered: okozói bizonyos antitestek, amelyek a heparinnal komplexet alkotó, a trombocita faktor 4 (platelet factor 4 – PF4) ellen képződnek, és amelyeknek erős trombocita-aktiváló hatásuk van. Prospektív vizsgálatok kimutatták, hogy az ilyen antitesteket tartalmazó szérumminták közül alig néhánynak van trombocita-aktiváló hatása.

Furcsa, de a HIT diagnosztizálására szolgáló tesztek közül ma is a legkorábbiak – trombocita-aktiválódási próbák – a leghasznosabbak. A sokkal nagyobb szenzitivitású PF4-dependens immunoassay vizsgálatok széles körű elterjedése, amelyekkel nem-trombocita-aktiváló (és HIT-et nem kiváltó) antitestek szélesebb körét elemzik, számos központban a HIT túldiagnosztizálásához vezetett. Az anti-PF4/heparin-immunizációt különféle klinikai helyzetekben elemző vizsgálatok rálátást engednek a HIT-reakciót befolyásoló faktorokra. Az antikoaguláns indukálta trombózis rejtélyén túl a HIT-tel kapcsolatban több más ellentmondás is felmerül. A McMaster Egyetem (Hamilton, Kanada) professzora, T. E. Warkentin a Journal of Thrombosis and Haemostasis hasábjain megjelent összefoglalójában (J Thromb Haemost 2011: 9 (Suppl 1):105-117) áttekinti a központi paradigmát, megvizsgálja, milyen bizonyítékok szólnak amellett, hogy a trombocita-aktiváló antitestek kimutatása a leghasznosabb HIT-diagnosztikai eszköz, s végül ejt néhány szót az említett további paradoxonokról is.

A HIT koncepciója napjainkban abból indul ki, hogy a HIT-et az IgG csoportba tartozó antitestek okozzák az Fcy-gamma-IIa receptorokon keresztül. Ezek az antitestek felismerik a nagyméretű, multimolekuláris PF4–heparin-komplexeket. A HIT-tel összefüggő trombocitaszám-csökkenéskor ezek már kimutathatók a beteg szérumában, aki korábban (majdnem) minden esetben kapott már heparint vagy valamilyen egyéb, PF4-kötő polianiont.

A HIT-ről legkorábban beszámoló közleményekben az artériás trombózissal való összefüggését hangsúlyozták. Ez a koncepció egybevág a trombocita-aktiválódással. A ’90-es években azonban felismerték, hogy sokkal gyakrabban társul vénás trombózissal (VT). HIT esetén a VT esélyhányadosa 20 és 40 közötti. Ez azt jelzi, hogy a HIT-antitestek nagy kapacitással képesek trombocita prokoaguláns választ (például prokoaguláns mikropartikulumok képződését) indukálni. A HIT esetén észlelhető extrém hiperkoagulabilitás – amint arra a trombin-antitrombin komplex igen magas szintje utal – segít megmagyarázni a kumarin-nekrózissal való szoros összefüggést, különösen vénás végtagi gangréna esetén. Ez a kettős gyógyszerreakció – a makro- és mikrovaszkuláris trombózis, amely még ép artériájú betegnél is a végtag elvesztéséhez vezethet, és azért alakulhat ki, mert két különböző protrombotikus esemény következik be, amelyet két eltérő antikoaguláns hoz létre – a gyógyító orvostudomány talán legnagyobb paradoxona. Az aktivált protein C HIT-antitestek által mediált képződése releváns patogenetikai tényező lehet.

A HIT-betegek 10-20 százalékánál egyértelmű DIC (disszeminált intravaszkuláris koaguláció) is kialakul, abszolút vagy relatív hipofibrinogénémiával, emelkedett INR-értékkel és megnövekedett parciális tromboplasztinidővel (PTT). Mindez valószínűleg a trombociták, a monociták és az endotélsejtek prokoaguláns változása miatt következhet be. Az elterjedten alkalmazott, nem heparin alapú antikoagulánsok (pl. lepirudin, argatroban) a közvetlen trombininhibitorok (DTI) családjába tartoznak, amelyek monitorozására a globális koagulációs tesztet, a PTT-t használják. Mi történik, ha a PTT-t a HIT-hez kapcsolódóan kialakult DIC monitorozására alkalmazzák? Ez a gyógyszeradag felesleges csökkentéséhez vagy leállításához vezethet, ami egy újabb paradoxonhoz vezet: épp a legsúlyosabban érintett HIT-betegeket nem lehet DTI-vel kezelni (legalábbis, amikor PTT-vel végzik a monitorozást, ami megbízhatóan méri a DTI-szintet, bár kevés centrumban alkalmazzák). Ez állhat annak hátterében, hogy a végtagvesztés aránya a DTI-vel végzett vizsgálatokban nem volt egyértelműen kisebb, mint a kontrollcsoportban – lehetséges, hogy a HIT-tel összefüggésben kialakult súlyos hiperkoagulabilitás a betegek e csoportjánál kioltotta a DTI-kezelés hatását.

További paradoxon a HIT-antitestek szokatlan átmenetisége. Egy HIT-epizód után az antitestek néhány napon vagy héten belül kimutathatatlanokká válhatnak, még akkor is, ha a heparin adását nem állítják le. Azt is többen leírták, hogy a heparin-terápia visszaállítása rendszerint eseménytelenül zajlik, így olyan esetekben, mint mondjuk egy kardiovaszkuláris műtét, a heparin ismét adható a betegnek. Két csoportot is meghatároztak, akiknél a heparin hosszú távon ismételten adható. Bár ilyenkor a HIT újbóli kialakulásának kockázata nem nagyobb, mint a heparint még sosem kapott betegek esetében, az újabb HIT lehetősége nem zárható ki.

A szerző végül megállapítja, hogy valódi HIT viszonylag kevés betegnél áll fenn azok körében, akiket ennek gyanúja miatt vizsgálnak, és így egyszerű terápiás megközelítések tehetik egyszerűbbé az ellátási stratégiát. Az egyik ilyen, hogy a HIT kis valószínűsége esetén folytassuk a heparin adását, a másik, hogy a kis vagy közepes valószínűség esetén adjunk profilaktikus (kis dózisú) alternatív antikoagulánst (fondaparinux, danaparoid vagy r-hirudin), és végül, hogy a terápis dózisú antikoagulánst tartsuk fenn a bizonyított trombózis, a nagy valószínűségű HIT vagy a laboreredmények alapján biztosra vehető HIT eseteire.