Mi lesz a következő meglepetés a génterápiában?
Géneditálással meggyógyították egy csecsemő leukémiáját – jön sorban a többi rák?, kérdezi a New Scientist cikkírója. Ami egyelőre biztosnak tűnik, az az, hogy a módszer kombinációban szolid tumorok ellen is bevethető lesz.
A múlt héten bejelentették, hogy egy egyéves kislány, Layla életét megmentette egy kísérleti génterápia – mi lesz a következő meglepetés?, kérdezi Michael Le Page. A géneditálást utolsó esélyként próbálták ki, miután minden egyéb módszer csődöt mondott az akut limfoblasztos leukémia gyógyításában.
„Sok olyan genetikai trükk van, amelyek segítségével specifikusabbá és hatékonyabbá szerkeszthetjük az immunsejteket, és rávehetjük őket, hogy megöljék a ráksejteket”, mondja a csecsemő londoni génterapeutáit (Great Ormond Street Hospital) vezető Adrian Thrasher, „a legígéretesebb új rákterápiák nagyrésze ugyanis az immunválaszt serkenti”.
Egy ígéretes génterápiás módszer pl. olyan fehérjéket vesz célba, amelyek az egészséges sejtekkel ellentétben, a rákos sejtek felszínén gyakran megtalálhatók: a T-sejtekbe juttatott kimérikus antigén receptor gén hatására a T-sejtek felszínére kikerülő receptorok elfogják a ráksejteket. A CAR-nak (chimeric antigen receptor) rövidített receptorgének immunsejtbe juttatásával az 1980-as években kezdtek próbálkozni, és az elmúlt években már humán vizsgálatok is indultak – némelyik közülük drámai eredményt hozott, írja a New Scientist. Így pl. egy vizsgálatban, amelybe 53 ALL-ben szenvedő gyermeket vontak be, 29 gyermek hónapok, illetve évek elteltével is remisszióban van (Durable Remissions in Children with Relapsed/Refractory ALL Treated with T Cells Engineered with a CD19-Targeted Chimeric Antigen Receptor). Világszerte mintegy 77 olyan klinikai vizsgálat folyik, amelyek CAR T-sejtes terápiával akarnak különböző vérrákokat gyógyítani. Persze mellékhatások azért vannak: a CAR T-sejtek, különösen felnőttekben, túlstimulálhatják az immunrendszert, továbbá a tumorsejtek rezisztenciája is kialakulhat.
További probléma, hogy ha nem lehet a páciens saját T sejtjeit használni, mert mint Layla esetében történt, túl kevés van belőlük, meg kell akadályozni, hogy a donor-immunsejtek megtámadják a szervezetet (graft versus host reakció). Itt jön be a génszerkesztés, ami a „szimpla” génterápiával ellentétben nem csak gének pótlására, de gének elvételére, kikapcsolására is használható, ráadásul olcsóbb is, mint az.
Layla esetében tehát a Great Ormond Street csapata nemcsak CAR gént adott a donor T-sejtjeihez, de kiszerkesztette az immunsejtekből az idegenfelismerő fehérje génjét is, így azok nem tudták megtámadni a kislány szervezetét.
A technikával az a kutatók hosszú távú célja, hogy „beültetéskész” CAR T-sejt terápiát fejlesszenek ki, aminek révén akár többszáz ember leukémiája is kezelhető lesz egyetlen géneditált T-sejt-tétel (batch) segítségével.
Layla esetében a host versus graft reakciótól nem kellett félni, mert a korábbi terápiás próbálkozások már kisöpörték a kislány immunrendszerét, de egy másik kutatócsapat ráadásként még azzal is próbálkozik, hogy a CRISPR/Cas9 géneditáló rendszer segítségével kikapcsolják a donor T-sejtekben a HLA fehérjéket termelő géneket is, így a recipiens szervezete nem ismeri fel őket idegenként.
Ez utóbbi kutatók (Carl June és munkatársai, University of Pennsylvania) a T-sejtek PD-1 receptorainak génjét is képesek voltak kikapcsolni, így a tumorsejtek nem tudták deaktiválni ezeket az immunsejteket a PD-1 receptort felhasználva (a biológiai immunterápia e T-sejt-felszíni PD-1 receptorokat célozva reaktiválja a tumorsejtek által kikapcsolt T-sejteket). A Novartis által szponzorált June-ék egérleukémiát már sikeresen kezeltek e módszerrel (Multiplex Cripsr/Cas9 Genome Editing to Generate Potent Universal CART and PD1-Deficient Cells Against Leukemia), és a remények szerint a standard CAR T-sejt-kezelés 2017-re befogadott módszer lesz. A cég génterápiás igazgatója, Usman Azam nyilatkozata szerint a „beültetéskész” CAR T-sejt terápiára még sok évet kell várni.
A géneditálás biztonságosságát is lehet még fokozni: a Crispr/Cas9 molekuláris ollója néha rossz helyen vág, aminek a következménye a sejt tumoros átalakulása lehet. További kérdés pedig az, hogy használható-e a módszer szolid tumorok ellen. Mint Azam elmondja, egyelőre úgy tűnik, a CAR T-sejt terápia önmagában nem pusztítja el a szolid tumorokat, de kombinációs kezelés részeként valószínűleg hasznos lesz.
