HIV: a szabályozó programok karmestere

HIV Tat controls RNA Polymerase II and the epigenetic landscape to transcriptionally reprogram target immune cells című tanulmányukban amerikai genetikusok és mikrobiológusok bemutatják, milyen különleges szabályozó mechanizmusok használata révén programozza át a humán immunodeficiencia vírus (HIV) egy apró fehérjéje, a 86 aminosavból álló Trans-Activator of Transcription protein (Tat) az emberi immunrendszer sejtjeinek működését.

Mint a tanulmány utolsó szerzője, a UT Southwestern Medical Center mikrobiológusa, Iván D'Orso elmondja, sikerült azonosítani azokat a molekuláris mechanizmusokat, amelyek által a Tat fehérje aktiválja több száz humán gén működését, míg mások működését kikapcsolja.

Mint a retrovírusoknak általában, a HIV-nek is nagyon kevés saját génre van szüksége ahhoz, hogy átvegye az irányítást a gazdasejt működése felett. D'Orso nyilatkozata szerint a vírus módszeresen és precízen manipulálja a megtámadott immunsejteket, annak védekező mechanizmusait szó szerint átprogramozza. Az átprogramozott immunsejtek a továbbiakban igen „vendégszeretően” bánnak a vírussal, fejti ki D'Orso.

Döbbenetes, hogy a HIV egyetlen fehérjéjének milyen óriási hatása van: a Tat direkt módon kötődik 400 emberi génhez is (ezt a kutatók chromatin immunoprecipitation sequencing/ChIP-seq módszerrel állapították meg). A Tat által átprogramozott útvonalak összefüggnek az AIDS-betegekben megfigyelt tünetekkel (pl. kezdetben az immunrendszer hiperaktivációja, majd gyengülése, felgyorsult öregedés), magyarázza a mikrobiológus.

A Tat szabályozó protein működésmódja többes: egyrészt a virális mRNS-hez kötődve facilitálja a virális transzkripciót, másrész a humán immunsejtek genetikai állományában számos közös funkciójú gén transzkripciós regulátor-szekvenciáihoz kötődve egyes gének működését serkenti, másokét gátolja (a további kutatásoknak az is a céljuk, hogy megkeressék, mi az egyes, együtt szabályozott géncsoportok eddig nem ismert közös funkciója). Harmadrészt: bár a sejt transzkripciós szabályozó mechanizmusai bonyolultak, a Tat a kulcsfontosságú RNS polimeráz II precíz kontrollja révén finomhangolja a cél-gének átírásának megkezdését és az átíródás folyamatát. A limitált kódoló kapacitású vírus arra optimalizálta a genomját, hogy egy apró, de több feladatot ellátó (multitasking) protein révén a virális és a celluláris transzkripciót egyaránt kontrollálja, írják tanulmányukban a kutatók.

A Tat a gének ki-bekapcsolása során kölcsönhatásba lép az azok expresszióját szabályozó fehérjékkel, ennek során átformálja a humán genomot is: epigenetikus módosítások révén olyan pozícióba hozza a megcélzott géneket, amelyben hatékonyan ki vagy be lehet őket kapcsolni. A közelmúltban az is kiderült, hogy promoter régiók nemcsak a gének közelében vannak, de léteznek intragenikus promoterek is, a Tat fehérje ilyenekhez is kapcsolódik.

A Tat a génátíródást serkentő promotereken kívül a génaktivitást moduláló enhancer régiókhoz is kötődik, ezáltal még inkább képes befolyásolni a génátíródás helyét, időzítését és szintjét. A vírus által különbözőképpen átprogramozott különféle immunsejtek a továbbiakban támogató környezetet szolgáltatnak a vírus szaporodása és terjedése számára. A Tat által stimulált gének a T sejtek aktivációjában működnek közre (a sejtproliferáció támogatja a vírusreplikációt és – terjedést), a Tat által leszabályozott gének tompítják az immunválaszt (pl. csökken a makrofágok és a dendritikus sejtek pathogén-felismerő receptorainak száma), gátolják a nukleinsav-biogenezist és a proteaszómák működését.

A kutatók reményei szerint az eLife című szaklapban publikált eredmények a jövőben segítenek olyan módszerek kidolgozásában, amelyek révén megelőzhetjük a vírusfertőzés kialakulását. A Tat fehérje blokkolása esetleg terápiás hatású is lehet AIDS betegségben.