Genetikai tényezők a gyógyszerek metabolizmusában

A gyógyszereket lebontó enzimek és a terápiás célpontok (pl. receptorok) genetikai polimorfizmusára sok példát ismerünk. A farmakogenetikai vizsgálatok alkalmazása jelenleg néhány útvonalra korlátozódik, mégis segítséget nyújthat a klinikusnak annak mérlegeléséhez, hogy a betegek miért reagálnak eltérően ugyanarra a gyógyszerre, s így jobb terápiás döntés születhet. A végső cél az egyéni igényekhez szorosan igazodó terápiás sémák kialakítása és alkalmazása.

Kulcsszavak: farmakodinamika, farmakogenetika, farmakogenomika, farmakokinetika, genetikai polimorfizmus

Bár a betegek sokféleképpen reagálhatnak az egyes gyógyszerekre, s ennek számos, összetett oka van, a szakemberek 20 és 95 százalék közé teszik a genetikai tényezőknek a gyógyszerválaszban tapasztalt különbségekhez való hozzájárulását. A gyógyszer-metabolizmust befolyásoló genetikai tényezők a belső (pl. élettani) és külső (pl. kulturális, viselkedési és környezeti) faktorokkal kölcsönhatásban szabják meg, hogy az adott szer alkalmazása milyen terápiás eredménnyel jár (1. táblázat).
A farmakogenetika és a farmakogenomika még gyerekcipőben jár, de máris egyre több hasznos információval szolgál a gyógyszeres terápia személyre szóló kialakításához és a klinikai kimenetel javításához. Cikkünk áttekinti azokat a legfontosabb területeket, ahol a genetikai variációk jelenleg befolyásolják a kezelést, és rámutat arra, hogy a klinikusoknak már ma is figyelemmel kell kísérniük ezeket az ismereteket, jóllehet a genomikai adatokra épülő irányelvek még váratnak magukra.

Alapfogalmak

A gyógyszerekre adott reakciók sokszínűségét a farmakogenetika az egyes gének szempontjából, a farmakogenomika a teljes génállomány szintjén elemzi. Genotípuson az illető egyén genetikai felépítését értjük; a fogalom vonatkozhat az összes génre vagy bizonyos gén(ek)re. A fenotípus a külső megjelenésben, illetve a genotípus és a környezet közötti kölcsönhatásból adódó működésben megnyilvánuló jegyeket foglalja magába. Genetikai polimorfizmuson azt értjük, hogy természetesen előforduló génszerkezeti variánsok vannak jelen a populáció legalább 1 százalékában. A polimorfizmus a gyógyszerek farmakokinetikájának és farmakodinamikájának módosításán keresztül befolyásolja a gyógyszerhatást.

Farmakokinetika

A farmakokinetika tudománya a gyógyszerek felszívódásának (abszorpció), eloszlásának (disztribúció), anyagcseréjének (metabolizmus) és kiválasztásának (exkréció) ütemét és mértékét vizsgálja. E folyamatok határozzák meg az adott szer sorsát a szervezetben. A lebomlás és a kiválasztás együttesen vezet a gyógyszernek a szervezetből való eltávolításához (elimináció).
Az elimináció fő formái a metabolizmus (melynek fontos helyszíne a máj) és a vesén keresztül történő kiválasztás. Egy sor gyógyszerbontó enzim bizonyult genetikailag polimorfnak, köztük a citokróm P450 (CYP450) enzimek is. A polimorfizmus különféle populációs fenotípusokban nyilvánul meg: a metabolizáló képesség a rendkívül gyengétől az igen gyorsig széles határok között változhat.

Citokróm P450 2C9 (CYP2C9)

A CYP2C9 enzim számos gyakran rendelt gyógyszer – köztük a glipizid, a tolbutamid, a losartan, a phenytoin és a warfarin – metabolizmusában vesz részt. A CYP2C9*2 és a CYP2C9*3 a két leggyakoribb, csökkent enzimaktivitással társuló variáns. A CYP2C9 az S-warfarin lebontásáért alapvetően felelős enzim. A CYP2C9 enzimen keresztüli csökkent metabolizmus azzal jár, hogy a szervezetből nehezebben ürül ki a warfarin.
A klinikai vizsgálatok szerint ilyen esetben kisebb adagban kell alkalmazni az alvadásgátlót, és számolni kell a túlzott antikoaguláció fokozott veszélyével.

Citokróm P450 2C19 (CYP2C19)

A CYP2C19 enzim szintén sokféle gyógyszer lebontását végzi, köztük protonpumpagátlókét, a citalopramét, a diazepamét és az imipraminét. Az enzimnek több mint 16 genetikai változatát azonosították, melyek hiányzó, csökkent, normális vagy fokozott aktivitással hozhatók kapcsolatba. A CYP2C19 enzimen keresztüli gyenge metabolizmus legtöbbször a CYP2C19*2 vagy a CYP2C19*3 genotípussal hozható kapcsolatba. A CYP2C19*17 variáns ultragyors metabolizmussal társul, s viszonylag gyakorinak tűnik Svédországban (18 százalék), Etiópiában (18 százalék) és Kínában (4 százalék).
A protonpumpagátló omeprazolt elsősorban a CYP2C19 bontja le inaktív metabolitjává, 5-hidroxi-omeprazollá. A CYP2C19 enzimen keresztüli csökkent metabolizmus esetén a vérben ötször akkora koncentrációban lehet jelen az omeprazol, mint az átlagnépesség tagjaiban, ami hathatósabb savgátlást és jobb gyógyulási arányt eredményezhet. Ultragyors metabolizmus mellett viszont 40 százalékkal csökken a vérben levő omeprazol mennyisége, így a CYP2C19 enzimen keresztüli ultragyors metabolizmus terápiás kudarcra hajlamosíthat.

Citokróm P450 2D6 (CYP2D6)

A CYP2D6 az összes gyógyszer közel 25 százalékának lebontásában játszik szerepet. Génjének eddig több mint 75 allélját azonosították, a megfelelő izoenzimek között teljesen inaktív és ultragyors működésű is akad. A gyengén metabolizáló fenotípus többnyire a CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5 és CYP2D6*6 fenotípussal (fehér bőrű népességben), illetve a CYP2D6*17 fenotípussal (fekete bőrűek körében) áll kapcsolatban.
A kodeint a CYP2D6 enzim alakítja át aktív metabolitjává, azaz morfinná. A klinikai vizsgálatok szerint lassú CYP2D6-metabolizmus mellett a fájdalomcsillapító hatás csekélyebb, mert a kodein lassabban alakul át morfinná. Ultragyors metabolizmus esetén a gyors átalakulás fokozza az analgetikus hatást.

A gyógyszerek metabolizmusában részt vevő enzimek aktivitását számos egyéb külső és belső tényező erősítheti vagy gyengítheti, köztük az egyidejűleg fennálló egyéb betegségek, más gyógyszerek alkalmazása, a dohányzás, az alkoholfogyasztás és az étrendi tényezők.

Farmakodinamika

A farmakodinamika a gyógyszerek és a biológiai rendszerek közti kölcsönhatásokból eredő farmakológiai hatásokkal foglalkozik. A gyógyszer-koncentráció és a megfigyelt farmakológiai válasz kapcsolata a szer hatásmechanizmusától függ.
A gyógyszerre adott farmakológiai választ kiválthatja közvetlen hatás (pl. egy specifikus receptorhoz való kötődés) vagy közvetett hatás (pl. a fehérjeszintézisben részt vevő egyik enzim gátlása).

Egyes gyakori kórállapotok farmakogenomikai szempontból

Kardiovaszkuláris betegségek

A magas vérnyomás a szív-érrendszeri morbiditás és mortalitás legfontosabb kockázati tényezője. Noha számos gyógyszer áll rendelkezésre a hypertonia kezelésére, az észak-amerikai népességben mindössze 34 százalékos arányban sikerül elérni a vérnyomás terápiás célértékét, és a kardiovaszkuláris szövődmények megelőzése is komoly nehézségekbe ütközik. A fekete bőrű népesség magas vérnyomását a fehér bőrű népesség hypertoniájával összehasonlítva megfigyelhető kórélettani különbségeket külső tényezők (pl. fokozott nátriumbevitel, csökkent kalcium- és káliumbevitel, pszichoszociális stresszhatások) és belső faktorok (pl. a plazma gyenge reninaktivitása, nagy plazmavolumen gyakoribb előfordulása, csökkent Na-K-ATP-áz-aktivitás, fokozott intracelluláris nátriumkoncentráció, emelkedett éhomi inzulinszintek) magyarázhatják. E megállapítások nyomán azonosították a magas vérnyomás lehetséges génjeit. E gének polimorfizmusa lehet felelős azért, hogy a fekete bőrű népességben gyakrabban és súlyosabb formában jelentkezik a hypertonia. Valószínűleg a felsorolt külső és belső tényezők jelentős hányada szerepet játszik abban, hogy a fekete bőrűekre erősebben hatnak a vízhajtók.
A fekete bőrű betegek kezelése során az angiotenzin-konvertáz enzim (ACE) gátlószereiből általában nagyobb dózisra van szükség, illetve az ACE-gátló mellé kis dózisú diuretikumot is adni kell a kívánt vérnyomáscsökkentő hatás eléréséhez. Bár az ACE-gátló-terápia kapcsán fenyegető angioödéma kockázata rendszerint csekély, ez egyes adatok szerint nagyobb arányban fordul elő fekete bőrűek körében.
A feketék és az egyéb etnikai csoportok közti különbségek ellenére az ACE-gátlók igen hathatósan csökkentik a morbiditást és a mortalitást a hypertoniának azokban az eseteiben, amikor egyidejűleg egyéb kórképek (pl. szívelégtelenség, diabeteses nephropathia, myocardialis infarktus) is fennállnak.
A gyógyszeres terápia fejlesztése a szívelégtelenség számos esetében hozzájárult a halálozási arány mérsékléséhez, egyelőre azonban nem világos, hogy minden betegcsoportban megmutatkozik-e az előnyös hatás. A béta-blokkolók és az ACE-gátlók képezik a szívelégtelenség standard kezelését. A terápiás eredmények igen változatosak, s könnyen lehet, hogy ennek hátterében a béta-adrenerg receptorok, a renin–aldoszteron–angiotenzin rendszer, az endotelinrendszer, valamint az endothelialis nitrogén-monoxid-szintáz genetikai sokszínűsége húzódik meg. A szívelégtelenséggel kapcsolatban tanulmányozott genetikai polimorfizmusok egyik legjelentősebb képviselője az ACE-gén inszerciós/deléciós (I/D) polimorfizmusa. A D variánst hordozó személyek nagyobb ACE-aktivitást mutatnak, és esetükben nagyobb valószínűséggel kell szív- és érrendszeri betegségek megjelenésére számítani. A béta-blokkolókra adott válasz is nagy változatosságot mutat szívelégtelenségben.
Az African American Heart Failure Trial (A-HeFT) nemrég azt igazolta, hogy a szívelégtelenségben alkalmazott szokványos terápia izoszorbid-dinitráttal és hydralazinnal történő kiegészítése javítja az előrehaladott szívelégtelenségben szenvedő fekete bőrű betegek túlélését. Feltételezik, hogy a nitrogén-monoxid hiánya elősegíti a szívelégtelenség progresszióját. Lehet, hogy a genetikai polimorfizmust mutató betegek szervezetében kevesebb a nitrogén-monoxid, s ezért minden olyan kezelés előnyös számukra, amely emeli a nitrogén-monoxid szintjét. Ebbe a tanulmányba csak fekete bőrű betegeket vontak be, ezért az nem szolgálhatott adatokkal a fehér és fekete bőrű népesség között mutatkozó különbségekről. A fekete bőrű népességben eddig még nem sikerült azonosítani nitrogén-monoxid-hiányért felelős gént vagy géneket. Tudjuk azonban, hogy több, nagymértékben polimorf biológiai rendszer is részt vesz a szívelégtelenség patogenezisében. Jelenleg nem folynak prospektív vizsgálatok annak felderítésére, hogy több, egyidejűleg jelen levő génvariáns hogyan befolyásolja a kardiovaszkuláris kimenetelt.
A koszorúér-betegséggel több gén is összefüggésbe hozható. Számos gén potenciális polimorfizmusának lehetősége miatt csak igen pontatlanul tudjuk azonosítani a koszorúér-betegség szempontjából genetikailag fokozottan veszélyeztetett személyeket. A betegség kialakulásában közreható gének közé tartozik például a koleszterilészter transzfer protein, a stromelizin-1,
a béta-fibrinogén és az apolipoprotein E génje.

Asthma

Az Egyesült Államok népességének 8–10 százaléka szenved asthmában, így ez a betegség a morbiditás és a költségek szempontjából egyaránt a jelentős egészségi kockázatok sorába tartozik. Újabban a kutatások középpontjába került annak tisztázása, hogy a genetikai tényezők milyen szerepet játszhatnak az asthma kórélettanában és kezelésében. A betegség terápiájában gyakran használt szerek a (hosszú és rövid hatástartamú) béta2-agonisták, az inhalációs kortikoszteroidok és a leukotrién-antagonisták. A gyógyszerekre adott válasz igen változó, s csupán az esetek 60–80 százalékában észlelhető kedvező hatás.
Az inhalációs béta2-agonisták (pl. albuterol) az akut asthmás rohamok leküzdésének „szükség szerinti” használatra rendelt eszközei. Több tanulmány bizonyította, hogy egyes esetekben eredményesen alkalmazhatók a rövid hatástartamú béta2-agonisták, míg másokban nem. A reakciók különbözőségére részben magyarázatot ad a receptorfehérje aminosav-szekvenciájának változása, illetve a béta2-receptorok transzkripciójának módosulása. A béta2-receptorok „arginin-genotípusának” jelenlétében a betegség nem megfelelő kézbentartását jelzik a gyakoribb rohamok, illetve az első másodpercben mért erőltetett kilégzési térfogat (FEV1) kisebb értéke a „glicin-genotípus” esetében tapasztaltakhoz képest. A kutatások tanúsága szerint a fehér bőrűek 17 százaléka, illetve a fekete bőrűek 20 százaléka hordozza az „arginin-fenotípust”.
A leukotrién- (LT) módosító szerek (pl. zileuton, montelukast, zafirlukast) az 5-lipoxigenáz (5-LO) és az LTC4-szintáz utak blokkolásával akadályozzák meg a leukotrién által közvetített hörgőszűkület kialakulását. Az LT-receptor-agonista-terápia csupán kevés beteg számára előnyös. Sikerült azonosítani az 5-LO és az LTC4-szintáz utak polimorfizmusait. Az asthmás betegek 5 százalékánál mutatható ki az 5-LO polimorfizmusa. E betegek esetében a zafirlukast-terápia jelentősebb mértékben javítja a tüdőfunkciót, mint normális 5-LO-genotípus mellett. Az LTC4 polimorfizmusa szintén hajlamosíthat asthma megjelenésére. Variáns LTC4-szintáz genotípus esetén magasabb a ciszteinil-leukotriének szintje, ezért az asthma súlyosabb. E betegcsoportban hasznos lehet az LT-módosító szerek alkalmazása.
Az inhalációs kortikoszteroidok eltérő hatásai és mellékhatásai a biológiai működésért felelős gének variációinak tulajdoníthatók. A kortikotropin releasing hormon 1-es típusú receptorának, illetve a T-sejtekben kifejeződő T-boxnak a polimorfizmusa jobb terápiás hatást eredményezhet asthmában. Bár e megfigyelések ígéretesek az antiasztmatikumokra adott terápiás válasz előrejelzése szempontjából, a klinikai gyakorlatban történő alkalmazásuk egyelőre vizsgálatok tárgyát képezi.

Warfarin

A warfarin adagjának beállítása nem könnyű feladat, mivel a gyógyszer terápiás indexe szűk, és a túladagolás súlyos vérzéseket okozhat. A warfarin adagjának egyéni meghatározása során általában a beteg nemét és életkorát, a K-vitamin-bevitelt, a gyógyszer-kölcsönhatásokat és a betegség súlyosságát veszik figyelembe. A dózist a nemzetközi normalizált arány (INR) függvényében kell beállítani. A warfarinra adott választ környezeti és genetikai tényezők befolyásolhatják. E kérdés kapcsán a CYP2C9 polimorfizmusát többször is tanulmányozták már, választ keresve arra a kérdésre, hogy mi áll a warfarinra adott válasz eltéréseinek hátterében. Mindössze a dózis variácóinak 10 százaléka magyarázható a CYP2C9 polimorfizmusával.
A warfarin úgy fejti ki véralvadásgátló hatását, hogy gátolja a májban található, a különféle alvadási faktorok szintézisében részt vevő K-vitamin-epoxireduktáz enzimet. A K-vitamin-epoxireduktáz komplex 1-es alegysége génjének (VKORC1) polimorfizmusát már azonosították, és mai tudásunk szerint ez is hozzájárul a warfarinra adott válasz variabilitásához. A környezeti és genetikai tényezők alaposabb megismerése módot nyújt a klinikusnak arra, hogy pontosabban határozza meg a warfarin dózisát és javítsa az antikoagulációs kontrollt.

A farmakogenomikai szakirodalom hiányosságai

A farmakodinamikai vizsgálatok zöme viszonylag szűk körű, és a vizsgált populációk jellemzése sokszor kívánnivalót hagy maga után. Az etnikai kategóriák (pl. ázsiai, fekete bőrű, fehér bőrű) földrajzi és társadalmi-kulturális szempontból igen sokrétű csoportokat ölelnek fel, melyek genetikai összetételüket tekintve is sokfélék, ezért a kapott eredmények nem vonatkoztathatók fenntartás nélkül az adott etnikai csoport minden tagjára. A farmakokinetikai variabilitás típusos esetben nem haladja meg a farmakodinamikait; a tanulmányok többsége azonban csak bizonyos kiválasztott farmakokinetikai paraméterekre tért ki.
A genotípus meghatározásával pontosabb képet kaphatunk a gyógyszerekre adott reakciókban mutatkozó eltérésekről, mint az etnikai kategóriák figyelembevételével. A gyógyszerválaszt befolyásoló egyéb faktoroktól eltérően a genetikai tényezők az egész élet során változatlanok. A farmakogenetikai információk egyre nagyobb teret követelnek maguknak a gyógyszerek kiválasztásában és adagjának meghatározásában. A gyógyszerek lebontásában részt vevő enzimek, illetve egyes farmakodinamikai célpontok (pl. VKORC1, stromelizin-1 és apolipoprotein E) vizsgálatára kereskedelmi forgalomban kapható tesztek állnak rendelkezésre. A prospektív genetikai vizsgálatok azokban az esetekben lehetnek hasznosak, amikor a genotípus és az adott gyógyszerrel szembeni reakció között egyértelmű kapcsolat igazolódik. Ezt példázzák a warfarin (CYP2C9, VKORC1) és a protonpumpagátlók (CYP2C19). Az Egyesült Államok gyógyszerfelügyeleti hatósága (FDA) oly módon javasolja módosítani a warfarin alkalmazási előiratát, hogy genetikai információk is kerüljenek bele a kezdő dózis meghatározásához.


Donna J. Belle, PhD, RPh
Harleen Singh, PharmD

Dr. Belle a cikk megírása idején adjunktusi beosztásban farmakokinetikai kutatásokkal foglalkozott az Oregon State University Gyógyszerésztudományi Karán (Portland). Dr. Singh gyógyszerész adjunktus az Oregon State University Gyógyszerésztudományi Karának Gyakorlati Gyógyszerészeti Intézetében.


GENETIC FACTORS IN DRUG METABOLISM • VOL 77 / NO 11 / JUNE 1, 2008 / AMERICAN FAMILY PHYSICIAN

Kommentár
prof. dr. Bata Zsuzsanna • Szegedi Tudományegyetem, Bőrgyógyászati és Allergológiai Klinika

A gyógyszerek alkalmazása során számos faktort figyelembe kell, kellene venni, melyek a gyógyszerek hatását befolyásolják.
A farmakogenetika fogalma elsődlegesen a gyógyszerek metabolizmusában mutatkozó genetikai eltéréseket takarja, de gyakran azonos értelemben használják a farmakogenomikával, mely a gyógyszerhatásokért felelős összes genetikai elváltozást jelenti. A gyógyszer-metabolizmusban mutatkozó örökletes különbségek általában egygénes öröklődésűek, a gyógyszerek általános hatását viszont számos genetikai tényező határozza meg, tehát poligénes hatásról van szó. A gyógyszerek terápiás, toxikus és nemkívánatos hatásait meghatározó tényezők között biztosan szerepelnek a betegség mellett a beteg kora, neme és táplálkozása, egyéb társbetegségei, egyéb gyógyszerei, vese- és májműködése, valamint számos aktuális környezeti hatás, köztük olyanok is, amelyeket jelenleg pontosan nem is ismerünk.
A gyógyszerek metabolizmusában mutatkozó eltérések felismerése az 1950-es évekre nyúlik vissza. Klinikai megfigyelések, bizonyos gyógyszerek alkalmazásának fenotípusos következményei olyan örökletes tulajdonságok meglétére világítottak rá, mint például a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz elégtelensége következtében kialakuló hemolízis antimaláriás terápia kapcsán. A humán genom projekt sikere hatalmas lendületet adott a farmakogenomikai kutatásoknak. Ma már tudjuk, hogy a gyógyszert metabolizáló enzimek többsége klinikailag releváns genetikai polimorfizmusokat hordoz. Az alapkutatás óriási fejlődése ellenére a klinikai gyakorlatban sajnos néhány kivételtől eltekintve még mindig utópia a személyre szóló terápia. Többnyire „próba szerencse” (megpróbáljuk, meglátjuk) alapon állítjuk be például az azathioprin-kezelést a betegeknek, nem szűrünk a tiopurin-S-metiltranszferáz-deficienciára, holott lenne rá lehetőség. A poligénes hatások felderítése meglehetősen bonyolult, a funkcionális genomika, a nagy teljesítményű („high-throughput”) vizsgálómódszerek sem hoznak könnyen és gyorsan a gyógyításban használható eredményeket.
Bár a nagy gyógyszergyárak gazdasági érdeke nem feltétlenül kedvez a személyre szabott terápia térhódításának, az új gyógyszerek fejlesztésében, a klinikai vizsgálatok tervezésében egyre kevésbé mellőzhetők a farmakogenomikai szempontok. Jó példa erre az első „etnikai” gyógyszerként aposztrofált BiDil (izoszorbid-dinitrát–hydralazin) kombináció, melyet kifejezetten az amerikai afrikai populáció szívelégtelenségének kezelésére ajánlanak, mivel a klinikai vizsgálatok szerint a gyógyszer hatása ebben a populációban meggyőző, a kaukázusi populációban azonban nem.
Joggal hívják fel egyesek a figyelmet arra, hogy a farmakogenomikai vizsgálatokban a rassz alapján való csoportosítás nem szerencsés. A komplex betegségek vizsgálatánál szerencsésebb az etnikai csoportosítás, ily módon a környezeti hatások is figyelembe vehetők valamennyire. Ugyanakkor számos vizsgálat igazolja, hogy nagy különbségek lehetnek mind a rassz alapján, mind az etnikai csoportosítás alapján kialakított csoportokon belül. A latin-amerikai populációkban végzett, asthmával kapcsolatos vizsgálatok (GALA vizsgálat: Genetics of Asthma in Latino Americans) jóvoltából kiderült például, hogy a béta2-receptor Arg 16 Gly genotípusa nem befolyásolta a béta2-agonista hatását a mexikói eredetű populációban, míg a Puerto Ricó-i csoportban igen.
Ezek a vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a farmakogenomikai, farmakogenetikai kutatások hazánkban is megkerülhetetlenek. Bizonyos CYP2C9- és VKORC1-polimorfizmusok nemcsak az Egyesült Államokban előszeretettel használt cumadin (Warfarin), hanem a nálunk szokásosan alkalmazott acenocumarol (Syncumar) hatását is erősen befolyásolják. Mind a gyógyszer beállítását, mind a gyógyszer-kölcsönhatások következtében kialakuló, sokszor igen súlyos, esetleg végzetes mellékhatások kivédését jelentősen megkönnyítené a terápia beállítása előtt elvégzett genotipizálás, ami biztosan költségkímélő is lenne. Bár a napi gyógyszerterápiás gyakorlatban farmakogenetikai ismereteinket nem hasznosítjuk eléggé, a jövőben egyre kevésbé lehet nélkülözni ezeket az ismereteket a mindennapi gyakorlatban.

Ajánlott irodalom:
1. Choudry S, Ung N, et al. Pharmacogenetic differences in response to albuterol between Puerto Ricans and Mexicans with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:563–570
2. Duster T. Race and reification in science. Science 2005;307:1050–1051
3. Evans WE, Relling MV. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics. Science 1999;286:487–491
4. Service RF. Going from genome to pill. Science 2005;308:1858–1860

A cikk magyar változata és a kommentár az Orvostovábbképző Szemle 2008. decemberi számában jelent meg, ahol az érdeklődők megtalálják az irodalomjegyzéket és a táblázatokat is.