A depresszió enyhítésére találtak lehetséges gyógymódot

Az első szerzők Qun Li és Yuichi Takeuchi, Berényi Antal laboratóriumának posztdoktor munkatársai. A kutatás az SZTE SZAOK Élettani Intézet, a Japán Fukushima Medical University, az Osaka City University és a Hokkaido University, valamint a New York University közreműködésével jött létre.

A tanulmány eredményei az idegsejtek köré épülnek, amelyek elektromos jeleket bocsátanak ki az információ továbbításához. Az elmúlt években a kutatók felfedezték, hogy az agyi régiók közötti hatékony kommunikációhoz a neuroncsoportoknak össze kell hangolniuk tevékenységük mintázatát ismétlődő ciklusokban, melyek során közös csendet követnek, majd közös aktivitást. Az ilyen ritmusok közül az egyik során – amelyet "gammának" hívnak – az összehangolt csend és aktivitás szakaszai mintegy 30-szor vagy annál többször ismétlődnek másodpercenként. A gamma ritmus egy fontos időzítési mintázat a bonyolult információk, köztük esetleg az érzelmek kódolásához.

Bár a depresszió okai továbbra is kevéssé ismertek, korábbi tanulmányok szerint a szaglásért és egyben az érzelmek kódolásáért felelős agyi régiókban a gamma-oszcilláció változásai a betegség elektromos biomarkerének tekinthetők. Ezek közé a régiók közé tartozik az orrüreg feletti szaglógumó, amelyről úgy gondolják, hogy az egész agyra kiterjedő gamma-oszcillációk forrása és "karmestere".

Ennek az elméletnek a teszteléséhez a jelenlegi tanulmány szerzői genetikai és sejtszignál-technikák segítségével leállították a szaglógumó idegsejtjeinek működését, amely a depresszióhoz hasonló viselkedésmódok megjelenéséhez vezetett a kísérleti rágcsálókban. A kutatók vissza tudták fordítani ezeket a depresszióhoz kapcsolódó tüneteket egy olyan eszközzel, amely az agy gamma ritmusait azok természetes ütemének megtartása mellett erősítette.

Kísérleteink mechanisztikus kapcsolatot tártak fel a hiányos gamma-aktivitás és a viselkedésbeli hanyatlás között a depresszió egér- és patkánymodelljeiben, a szagló- és a kapcsolódó limbikus rendszer jelváltozásai pedig hasonlóak voltak a depressziós betegeknél megfigyeltekhez – mondta a tanulmány vezető szerzője, Berényi Antal, a Szegedi Tudományegyetem Élettani Intézetének docense és a New York University Langone Health Idegtudományi és Élettani Tanszékének adjunktusa. – Ez a munkánk rávilágít a gamma-erősítésben rejlő lehetőségre, mint a depresszió és a szorongás elleni lehetséges terápiás megközelítésre olyan esetekben, amikor a rendelkezésre álló gyógyszerek nem hatékonyak – magyarázta Berényi Antal.

A major depressziós zavar gyakori, súlyos pszichiátriai kórkép, amely világszerte mintegy 300 millió embert érint, és gyakran ellenáll a gyógyszeres terápiának, mondják a kutatók. A betegség előfordulása drámaian megnőtt a Covid-19 világjárvány kezdete óta, a becslések szerint világszerte több mint 53 millió új esetet regisztráltak.

A gamma-hullámok az érzelmekhez kapcsolódnak

A szaglógumóból a limbikus rendszer más régióiba, például a piriform kéregbe és a hippokampuszba irányuló gammajelek időzítésében és erősségében bekövetkező, betegséget okozó változások, amelyeket fertőzések, traumák vagy gyógyszerek okozhatnak, megváltoztathatják az érzelmeket. A kutatócsoport azonban nem tudja biztosan, hogy miért. Az egyik elmélet szerint a depresszió nem a szaglógumón belül keletkezik, hanem a más agyi célpontok felé kimenő gammamintázatainak változása következtében alakul ki.

A szaglógumó eltávolítása egy régóta ismert állatmodell a súlyos depresszió tanulmányozására, de a beavatkozás olyan súlyos szerkezeti változásokat is okoz a kísérleti állatok agyában, amely lehetetlenné teszi a betegség pontos mechanizmusának vizsgálatát. Ezért Berényi Antal kutatócsoportja olyan visszafordítható módszereket tervezett a szaglógumó aktivitásának kikapcsolására, amely szerkezeti károsodás nélkül tette lehetővé a szaglógumóból induló aktivitások depresszióban betöltött szerepének vizsgálatát. A kutatók egy ártalmatlan vírusba zárt, mesterséges DNS-szálat használtak, amelyet a rágcsálók szaglógumójában lévő neuronokba befecskendezve, a sejteket bizonyos mesterséges sejtfelszíni fehérjereceptorok termelésére késztették, amelyek segítségével a kutatók átvehették az irányítást ezen sejtek aktivitása felett.

A kutatók a rágcsálókba ezután olyan gyógyszert fecskendeztek, amely ugyan az egész szervezetben elterjedt, de csak azokat az idegsejteket kapcsolta le a szaglógumóban, amelyeket a vírusinjekció segítségével úgy alakítottak át, hogy az erre a gyógyszerre érzékeny receptorokkal rendelkezzenek. Így a kutatók szelektíven és reverzibilisen ki tudták kapcsolni a kommunikációt a szaglógumó és a hozzá kapcsolódó agyi régiók között. Ezek a vizsgálatok kimutatták, hogy a szaglógumó jeleinek, köztük a gammának a krónikus elnyomása nemcsak a beavatkozás alatt, hanem napokig utána is depresszióhoz hasonló viselkedést váltott ki.

Az SZTE kutatói a Fukushima School of Medicine és a Nagoya City University kutatóival együttműködve egy olyan új eljárást is kifejlesztettek, amely az idegvégződések rövid megvilágításával órákra szelektíven leállítja az információátvitelt a szaglógumó és egy-egy kiválasztott célterület között, miközben minden más agyi aktivitást – beleértve az érintett sejtek saját aktivitását is – érintetlenül hagy. Ez a módszer eddig példátlan precizitással engedte vizsgálni a limbikus rendszer egyes idegpályáinak szerepét a tünetek kialakulásában.

A szaglógumó gamma-oszcillációjának csökkenése által kiváltott hatásoknak a kimutatására a kutatócsoport a depresszió számos standard rágcsálótesztjét használta, beleértve a depresszió egyik fő tünetének számító szorongás mérését is. Mivel az emberi pszichiátriai betegségek állatmodelljeinek a klinikai rutinhoz hasonló kiértékelése korlátozott, ezért a depressziós viselkedés mérésére olyan vizsgálatok sorozatát használták, amelyek az elmúlt évtizedekben megbízhatónak bizonyultak a depressziós tünetek egyes komponenseinek objektív megítélésére.

Konkrétan a tesztek azt vizsgálták, hogy az állatok mennyi időt töltenek el egy nyitott térben (az anxietás avagy szorongás mérőszáma), hogy korábban abbahagyják-e az úszást, ha elmerülés fenyegeti őket (a kétségbeesett beletörődés szintjét méri), hogy abbahagyják-e a cukros víz ivását (anhedonia - kevesebb örömet élnek meg), és hogy hajlandók-e belépni egy labirintusba (kerülik a stresszes helyzeteket).

40 százalékkal csökkentett depresszió

A kutatók ezután egy egyedi fejlesztésű készüléket használtak, amely rögzítette a szaglógumó természetes gamma-oszcillációit, és ezeket a jeleket zárt hurkú elektromos ingerlésként visszajuttatta a rágcsálók agyának arra a területére, amelyek egyébként is fogadóállomásai ennek az aktivitásmintának. A készülék a beállításaitól függően képes volt elnyomni a természetes gamma-mintázatokat az egészséges állatokban, illetve más beállításokkal fel is tudta erősíteni azokat. A gamma-oszcillációk elnyomása a szaglógumóban az emberi depresszióhoz hasonló viselkedést váltott ki az állatokban. Emellett a szaglógumó gamma jeleinek felerősítése és visszatáplálása az egyébként depressziós patkányok agyába visszaállította a normális gamma-funkciót a limbikus rendszerben, és 40 százalékkal (közel az egészséges szintre) csökkentette a depressziós viselkedést. 

Még senki sem tudja, hogy a gamma-hullámok tüzelési mintázata hogyan alakul át érzelmekké – mondja a tanulmány egyik senior szerzője, Buzsáki György, a NYU Langone Health Idegtudományi és Élettani Tanszékének Biggs professzora és az NYU Idegtudományi Intézetének kutatója. – A továbbiakban azon fogunk dolgozni, hogy jobban megértsük a viselkedés változásának kapcsolatát a szaglógumó és a hozzá kapcsolódó régiók működésével.

Az elektromos ingerlési terápiák egyik előnye, hogy ha sikerül teljesen nem-invazívvá, azaz fejbőrön keresztüli ingerléssel is működőképessé tenni őket, akkor akár otthoni terápiára is alkalmasak lehetnek. Ehhez a megfelelő agyi ritmusok észlelését és az ingerlését is meg kell oldani nem invazív módszerekkel. Ez a következő évek feladata – mondta Berényi Antal.

Szabadalmi védettség

A Berényi Antal által vezetett szegedi MedTech startup, a Neunos Zrt. munkatársai már elkezdték egy nem invazív ingerlőeszköz fejlesztését annak reményében, hogy a közeljövőben el tudjanak indítani egy ’proof of concept’ klinikai vizsgálatot, amely fontos lépés lesz a klinikai alkalmazhatóság irányába. Az eszköz működésének alapja ugyanaz az Intersectional Short Pulse (ISP) ingerlés lesz, amelyet az epilepszia terápiájához fejlesztettek, és képes a koponyacsont megnyitása nélkül, akár nem-invazív módon is kellő intenzitással hatást kifejteni az agyra. Az ISP módszert Berényi Antal és a világhírű Agy-díjas idegtudós,.Buzsáki György fejlesztették ki 2016-ban, mely számos országban nyert el azóta szabadalmi védettséget.

Összefoglalva, a Szegedi Tudományegyetem kutatóinak felfedezése új lehetőségeket nyit a depresszió kezelésében és az agyi gamma-oszcillációk szerepének jobb megértésében. Bár a kutatás jelenleg rágcsálókon történt, a módszer alkalmazása az emberi agyban is ígéretesnek tűnik a jövőben. A nem invazív technológiák fejlesztése és az otthoni terápiás lehetőségek bevezetése új távlatokat nyithat a depresszió kezelésében és javíthatja a betegek életminőségét.