A mai értelemben vett gyógyszeripar születése a múlt század közepére tehető, amikor 1847-ben a kloroformot narkózis céljaira, a klorál-hidrátot altatónak, a szalicilsavat pedig antireumatikumként kezdték ipari méretekben szintetizálni. A természettudományok, valamint a szerves kémiai ipar rohamos fejlődése az elmúlt száz évben lehetővé tette a mai méretű gyógyszergyártás kialakulását. A gyógyszeripar komoly etikai, szakmai és ipari érdekeket képviselő multinacionális nagyüzemmé vált, hatalmas és korszerű technikai és technológiai bázissal, népes nemzetközi kutatógárdával, minőségi és biztonsági óvintézkedésekkel.   A klasszikus gyógyszerfejlesztés stádiumai manapság sem változtak: a molekula előállítása, az in vitro, majd az in vivo hatástani és toxikológiai vizsgálatok állatokban, humán sejt-, illetve szövettenyészetekben, majd pedig a humán klinikai vizsgálatok mind a gyógyszerré válás lépései, de a molekuláris biológia, a genetika, a farmakogenomika kialakulása és fejlődése, a permanens technológiai forradalom jelentősen megsokszorozta a kipróbálásra kerülő vegyületek számát.   A gyógyszerfejlesztés számos lépése a törzskönyvi benyújtással, majd elbírálással vezet a forgalomba hozatalhoz, a hatóanyag életciklusa azonban még nem zárul le, alkalmazását 4. fázisú és posztmarketing vizsgálatok követik.   Az acetil-szalicilsavat, amelyet Felix Hoffman, a Bayer Gyógyszergyár vegyésze 1899-ben állított elő, még ugyanabban az évben szabadalmaztatták, 1903-ban pedig már Aspirin néven forgalmazták. Ma átlagosan 10-15 évbe, valamint hatalmas anyagi és emberi erőforrásokba kerül, amíg egy ígéretes molekula új fejlesztésű gyógyszer formájában eljuthat a betegekhez.  A gyógyszer születése  A célpont meghatározása A gyógyszerkeresés folyamata a kielégítetlen terápiás igények számbavételével kezdődik. A kutatók megkeresik a biológiai célpontokat, amelyek a sikeres kezelések lehetőségét ígérik és esetleg kereskedelmileg is kifizetődőek lehetnek.  A preklinikai fázis, a gyógyszer tervezése Az első lépés a vegyület felfedezése és előállítása, természetes forrásokból (növényi, állati, ásványi alkotórészekből) történő kivonása (extrakció), vagy mesterséges úton történő előállítása. A biotechnológiai cégek ma már több millió hasonló molekulából álló keverékeket képesek előállítani és elemeire bontani. A kombinatorikus vegyészet így kialakuló kémiai adatbázisaiban lévő molekulákat aztán elemenként, célzottan vizsgálják, hogy megtalálják a vizsgálatok irányát adó változatot (vezérmolekula felfedezése: lead discovery), illetve az esélyes molekulák szerkezetét a kívánt szöveti és receptorhatás növelése érdekében alakítsák (lead optimization). Az így alakított molekulák szűrésének célja a farmakokinetikailag, farmakodinámiásan ígéretes molekulák kiválasztása.   A gyógyszer gyermekkora  Kipróbálás, klinikai vizsgálatok A korai, feltáró humán fázis I., II. és a későbbi bizonyító erejű humán III. vizsgálatok a gyógyszerjelölt vegyület előnyös és nem kívánt hatásainak feltárását szolgálják, az eredmények összefoglaló dokumentációjából állítják össze a törzskönyvezési kérelmet. A megfelelő hatásosságot dokumentáló kérelem pozitív elbírálását követi a törzskönyvi bejegyzés, majd a forgalomba hozatali engedély kiadása.   1. fázisú vizsgálatok   A fejlesztés e szakaszában a molekula kinetikájának – felszívódásának, szállítódásának és kiválasztódásának –, továbbá biztonságosságának tesztelése folyik. A vizsgálatok során valamennyi fontos élet- és szervfunkciót gondosan követnek, az eredmények alapján meghatározzák az embernek beadható legnagyobb adagot, illetve az új gyógyszer optimális kiszerelési formáját. Amennyiben van rá mód (kivételt képeznek pl. a kemoterapeutikumok), a vizsgálatok egészséges önkéntesek bevonásával történnek a zavaró folyamatok kiküszöbölése és az esetleges mellékhatások nagyobb károsító hatásának minimalizálása érdekében.   A preklinikai farmakokinetikai, -dinamikai (PK-PD) adatokra támaszkodó humán 1. fázisú vizsgálatokat két alfázisra különítik. Az Ia fázisú vizsgálatok tájékozódó jellegű PK/metabolizmus vizsgálatok, amelyek alacsony, farmakológiai vagy klinikai hatást nem okozó dózistartományban történnek, a kedvezőtlen PK-tulajdonsággal rendelkező, továbbfejlesztés szempontjából kevéssé esélyes vegyületből kedvezőtlen hatásainak csökkentése érdekében.   Az Ib fázisú vizsgálat klasszikus akut toleranciavizsgálat, az új készítmény biztonsági profiljának körvonalai kijelölésére, a vegyület biofarmakológiai sajátosságainak további pontosítására, a fizikokémiai sajátosságok, az in vitro és a humán PK-adatok között, amely lehetőséget teremt in situ számítógépes modellek kialakítására.   2. fázisú vizsgálatok   Ezek az ún. igazoló (Proof Of Concept, POC) vizsgálatok, amelyek már betegekkel folynak, az új készítmény adott betegséget megelőző vagy kuratív hatásának igazolására, illetve a hatás kedvező vagy toxikus voltának felderítésére. A hatás számottevő farmakológiai hatást és/vagy a klinikai kimenetelek teljesülését jelenti. Nehezen mérhető, vagy lassan kialakuló klinikai hatásprofil esetén kiegészítő végpontokat („surrogate endpoint”), vagy kórjelző biomarkerek változását határozzák meg. A genomika lehetővé tette a biztonságosság megítélésében jól hasznosítható biomarkerek felismerését és azonosítását, a megfelelő laboratóriumi protokollok felállítása pedig az elhúzódó toxicitás pontosabb előrejelzését.  A IIa fázis egy felmérő szakasz, amelyben kevés beteg közreműködésével tesztelik, hogy a vegyület a tervezett dózistartományban kifejti- e a várt terápiás hatást, illetve nem okoz-e olyan mellékhatásokat, amelyek felülmúlják az egészségnyereséget (cost-benefit). A IIb fázisban a molekula hatékonyságát és biztonságosságát nagyobb számú, gondosan kiválasztott, homogén betegcsoporton, többnyire kettős-vak elrendezésben vizsgálják: a célvegyület hatásait placebóval vagy már forgalomban lévő, a betegségre adott más gyógyszerrel hasonlítják össze. A IIb fázis a gyógyszerfejlesztési stratégia egyik legdöntőbb szakaszát képviseli, hisz eredményei alapján döntenek a vegyület továbbfejlesztéséről („go/nogo” jellegű befektetési döntés).   3. fázisú vizsgálatok   A törzskönyvezés előtti utolsó vizsgálati fázis tulajdonképp a IIb fázisú vizsgálatok nagyszámú (500–5000) betegre történő kiterjesztése a hatékonyság nagyobb számú beteggel történő meghatározására és a mellékhatások pontosabb tisztázására. A vizsgált készítményt már nem homogén betegcsoporton, hanem a betegség demográfiai eloszlásának megfelelően tervezett módon, véletlenszerű elrendezésben vizsgálják, és – szigorúan ellenőrzött körülmények között – a terápiában bevált aktív kezeléssel, illetve placebóval hasonlítják össze. A különböző korcsoportok bevonásával információ nyerhető arról, mely csoportban legkifejezettebb a terápiás előny. A 3. fázisú vizsgálatok során elemzik a már törzskönyvezett gyógyszerek hatásosságát új, az elfogadott javallatok körén kívül eső betegségekben.   A gyógyszer aktív élete   Regisztráció, forgalomba hozatal A preklinikai és a klinikai vizsgálatok összegyűjtött adatainak a jogszabályban meghatározott terjedelmes dokumentációját a gyógyszervállalat benyújtja az engedélyező hatóságoknak (hazánkban az Országos Gyógyszerészeti Intézetnek), amely a dokumentációban foglaltak alapján dönt a törzskönyvi engedélyezésről. A hatóság akkor jegyzi be a vizsgálati készítményt gyógyszertörzskönyvbe és adja ki a forgalomba hozatali engedélyt, ha annak minősége ismert és meghatározott, hatásossága klinikailag bizonyított, és relatív ártalmatlansága igazolt. Ekkortól a gyógyszerjelölt vegyületet immár gyógyszernek nevezzük.  4. fázisú (posztmarketing) vizsgálatok  A már törzskönyvezett gyógyszer elfogadott javallatának megfelelő tartós alkalmazása során a készítmény hatékonyságáról és biztonságosságáról gyűjti össze a gyártó cég az orvosok és betegek tapasztalatait, elemzi az egészséggazdasági szempontokat. E vizsgálatok során tanulmányozzák a hatóanyag lehetséges új gyógyszerformáit, az életciklus- menedzsment pedig nemegyszer javallatbővítő célzatú, gondoljunk csak a szalicilsavra, amely az eredeti gyulladás- és lázcsillapító szerből ma a trombózisprevenció egyik fő nehézfegyverévé lépett elő. A leíró vizsgálatok célja azonban mindenekelőtt a gyógyszer biztonságosságának és hatásosságának aktív és még szélesebb körű elemzése, követése, az esetleges ritka mellékhatások felderítése. A 4. fázisú vizsgálatok évi 23 százalékos növekedési ütemükkel a klinikai kutatás növekedésével legdinamikusabban fejlődő ágazatát képviselik.   Farmakovigilancia   A gyógyszergyárak nagy gondot fordítanak a jó farmakovigilanciai gyakorlat (Good Pharmacovigilance Practice, GPvP) betartására, arra, hogy a gyógyszerfejlesztés során, majd a gyártás és forgalomba hozatalt követő vizsgálatok során a gyógyszerek rövid és hosszú távú mellékhatásait felderítsék, és a betegek ebből eredő egészségkárosodását megelőzzék.   A gyógyszer nyugdíjba vonulása   A szabadalmi jog lejárta, a generikumok megjelenése A fentiek természetesen az originális, innovatív, azaz új hatóanyagot tartalmazó és új terápiás lehetőséget nyújtó gyógyszerekre vonatkoznak, amelyet a gyógyszervállalatok több évtizedes kutatómunkával, nagy szellemi és anyagi ráfordítással fejlesztenek ki. Ezek a szerek 20 évig szabadalmi védettséget élveznek. Ebben az időszakban kizárólag a kifejlesztő cég jogosult e terméket gyártani. Tekintettel arra, hogy a szabadalmi védettség ideje alatt történik egy originális gyógyszer kifejlesztése és forgalomba hozatala, egy újonnan felfedezett, szabadalmi védettség alatt álló készítmény önálló, generikumoktól mentes piaci életciklusa akár 8-10 évre is lerövidülhet.   A szabadalmi védettség lejártával azonban a vegyület – bizonyos feltételek mellett – szabadon utángyártható, generikus (hasonmás) készítménnyé alakul. A generikus gyógyszerek kifejlesztése az innovatív, originális gyógyszerek kifejlesztésének töredékébe kerül, hiszen az innovatív gyógyszercég már elvégezte a szükséges állatkísérleteket és a humán vizsgálatokat. Ezeket nem kell a generikus cégnek megismételnie – ehelyett azt kell igazolnia, hogy a generikus gyógyszer az originálissal biológiailag egyenértékű – ez kisszámú egészséges önként jelentkezőn végzett vizsgálatokat igényel.   A gyógyszerfejlesztés költségei   Bár sokan ámuldoznak a gyógyszergyártók üzleti bevételein, és megnyirbálásukra is rendre történnek – államtól és politikai berendezkedéstől független – kísérletek, azt mindenki tudja, hogy a gyógyszerfejlesztés igen tőkeigényes és meglehetősen kedvezőtlen hatásfokú kutatási irány, egyes adatok szerint 25 000-50 000 tesztelt molekulából 1250 kerül preklinikai (toxikológiai) vizsgálatra, 25 klinikai kipróbálásra, 5 törzskönyvezésre és csupán egy lesz profittermelő. Más közelítéssel 10 törzskönyvezett készítményből 7 nem termeli ki a fejlesztésére fordított költségeket, és kettőnek van esélye arra, hogy a piaci bevezetésétől számítva legalább egymilliárd dollár bevételt hozzon (ún. „blockbuster” gyógyszerré váljék). Ezek nyereségéből kell fedezni a hét nem nyereséges készítmény kifejlesztését.   Az 1990-es évekre egy gyógyszerkifejlesztés átlagos időtartama 15 évre növekedett, ezzel párhuzamosan drámaian emelkedett a gyógyszerek piacra hozatalának költsége a kutatás-fejlesztés (K+F) tőkeigénye miatt. Az Egyesült Államok kormányzati közgazdászainak becslése szerint egy új gyógyszer piacra kerüléséig 359 millió USD-t, más becslések szerint 500 millió USD-t emészt fel. 1976 és 96 között évi ötszázalékos (amerikai!) inflációt figyelembe véve a gyógyszerfejlesztés K+F költségei megnégyszereződtek.   Egy 2003-ban publikált tanulmány szerint egy új szer (új kémiai entitást képviselő gyógyszer) forgalomba hozataláig 800 millió dollárt emészt fel, míg egy 2006- ban megjelent beszámoló ezt a ráfordítást (a szer típusától és a fejlesztőtől függően) 500-2000 millió dollárra teszi. E számok csak az új, innovatív (új kémiai entitást, új aktív hatóanyagot) tartalmazó készítményekre vonatkoznak. Évente átlagosan 26 ilyen készítményt hoznak forgalomba.