GLP-1-receptor agonista terápia: kardiovaszkuláris előny a testsúlycsökkentésen túl

A rendelkezésre álló epidemiológiai adatok alapján az obezitás népegészségügyi jelentősége napjainkban megkérdőjelezhetetlen (1). Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2022-ben publikált elemzése szerint az obezitás akár minden nyolcadik főt is érintheti, a 18 év feletti populáció 16%-a lehet obez, míg 43%-a obez vagy túlsúlyos (1).A jelenlegi tendenciák figyelembevételével néhány éven belül akár 3 milliárd felnőtt is élhet a Földön 25 kg/m² feletti testtömegindexszel (BMI), ami a Föld felnőtt lakosságának akár 50%-át is jelentheti. Hazai elemzések alapján a BMI átlagértéke a túlsúlytartományban van a társadalomban: 18 év feletti férfiak esetében 27,5 kg/m²-nek, a nők vonatkozásában 27,4 kg/m²-nek adódott (2). 

Nemzetközi szakirodalmi adatok alapján a szív- és érrendszeri betegséggel élők akár 80%-a is túlsúlyos vagy elhízott lehet (3). Hangsúlyozandó, hogy akár évente 2 millió halálok is összefüggésbe hozható az emelkedett BMI-vel (4). Jól mutatja az obezitás epidemiológiai jelentőségét az a tény is, hogy bár az elmúlt években összességében a szív- és érrendszeri halálozás csökkent, az elhízáshoz köthető szív- és érrendszeri mortalitás közel duplájára emelkedett (5).

A nem módosítható kardiovaszkuláris rizikófaktorok (például kor, nem, genetikai tényezők) mellett az obezitás jelentősége mint befolyásolható kardiovaszkuláris rizikótényező megkérdőjelezhetetlen. Az obezitás fennállása a konvencionális kardiovaszkuláris kockázati tényezőket is kedvezőtlenül befolyásolja, emellett az ateroszklerotikus folyamatok progresszióját eredményezve is hozzájárul az ateroszklerotikus kardiovaszkuláris betegségek kialakulásához (ASCVD) (6).

Az obezitás jelentőségét a kardiovaszkuláris betegségek tekintetében mi sem mutatja jobban, mint az, hogy az Európai Kardiológustársaság 2024-ben egy konszenzusdokumentumot publikált, amely a kórkép jellemzőivel, komplex kezelési lehetőségeivel foglalkozik (6). Ezen dokumentum is hangsúlyozza az obezitás jelentőségét a fentiek mellett a szívelégtelenség-, aritmia-, tromboembólia-események fellépését illetően, valamint az aortabillentyű-sztenózis vonatkozásában is.

Az elmúlt években mindezek ismeretében kerültek előtérbe a glükagonszerű peptid-1-receptor agonisták (GLP-1-RA), melyek irodalmi adatok alapján számos ponton befolyásolják kedvezően a kardiovaszkuláris kontinuumot: ismert ateroszklerotikus plakkot stabilizáló hatásuk, emellett antiinflammatorikus, antifibrotikus, antiapoptotikus hatásúak, kedvezően befolyásolják többek között az érfalmerevséget, illetve az endotéldiszfunkciót is (7).

2023-ban került publikációra a SELECT-tanulmány, melyben 17 604 beteg bevonásával vizsgálták a standard kezeléshez adott, 1 × 2,4 mg dózisig feltitrált formában hetente, szubkután alkalmazott szemaglutid hatékonyságát és biztonságosságát nem diabéteszes, ≥45 éves, ≥27 kg/m² BMI-vel rendelkező, ASCVD-ben szenvedő betegek körében (8).

A randomizációt követően, az első 104 hetes utánkövetés alatt jelentős testsúlycsökkentés volt elérhető az aktív karon (–9,39 ± 0,09 kg vs. –0,88 ± 0,08 kg; szemaglutid vs. placebo), ami a vizsgálat majd 40 hónapos átlagos kötési ideje alatt végig fennmaradt. A vizsgálat végén az elsődleges, klasszikus 3 pontos MACE-kompozitvégpontban (kardiovaszkuláris [CV] halál/nem halálos miokardiális infarktus/nem halálos stroke) szemaglutid alkalmazása mellett 20%-os relatív rizikócsökkenés jelentkezett (HR: 0,80 [95% CI 0,72–0,90], p < 0,001 szuperioritásra). Emellett hangsúlyozandó, hogy szemaglutid hatására 19%-kal csökkent az összhalálozás (HR: 0,81 [95% CI 0,71–0,93]). Tekintettel arra, hogy a GLP-1-receptor agonisták meglehetősen heterogén gyógyszercsoportot képeznek, a szemaglutid kedvező kardiovaszkuláris hatásai a rendelkezésre álló irodalmi adatok alapján ezen betegcsoportban molekulaspecifikusnak tekinthető. A tanulmány mindezek alapján joggal minősíthető mérföldkő-jelentőségűnek, a klinikai gyakorlatot illetően paradigmaváltást eredményezőnek. A készítmény alkalmazása mellett a szívelégtelenség-események vonatkozásában is jelentős, 18%-os rizikócsökkenés volt tapasztalható (HR: 0,82 [95% CI 0,71–0,96]). A szemaglutid primer kompozitvégpontra kifejtett kedvező hatása függetlennek bizonyult a bevonáskor mért BMI-től. Emellett hangsúlyozandó, hogy a szemaglutid az elért testsúlycsökkentés mértékétől függetlenül is kedvezően befolyásolta a 3 pontos MACE rizikóját, ami alátámasztja, hogy a kardiovaszkuláris kontinuum mentén kialakuló, kedvező hatás nem csupán a testsúlycsökkentésen keresztül valósul meg (9).

Hangsúlyozandó, hogy a SELECT vizsgálatban tapasztalt előny az utánkövetési idő alatt korán jelentkezett (10). A primer kompozit végpont tekintetében a rizikócsökkenés statisztikailag szignifikánssá válását már a 20. napon tapasztalták, tartóssá pedig az utánkövetés harmadik hónapjának végére vált (86. nap), s ezt követően a vizsgálat végéig fennállt. A korai kedvező hatás a kardiometabolikus paraméterek vonatkozásában is megfigyelhető volt. Már az utánkövetés első hónapjának végén, gyakorlatilag az összes vizsgált kardiometabolikus paraméter vonatkozásában szignifikáns kedvező változás következett be a szemaglutid alkalmazása mellett; figyelemre méltó volt ez a jelenség a C-reaktív protein, valamint a vizelet albumin-kreatinin arány értékének csökkenése tekintetében is.

A SELECT tanulmányban a súlyos nemkívánatos események előfordulása kedvezőbben alakult szemaglutid alkalmazása mellett (33,4% vs. 36,4%; szemaglutid vs. placebo), ugyanakkor a terápia felfüggesztését eredményező nemkívánatos események előfordulási aránya szemaglutid mellett magasabb volt (16,6% vs. 8,2%; szemaglutid vs. placebo), alapvetően a terápiás csoportra jellemző gasztrointesztinális mellékhatások miatt.

Az elmúlt években a szemaglutid alkalmazását illetően több valóélet-elemzés is publikálásra került, melyek igazolták a készítmény hatékonyságát a klinikai vizsgálatok steril környezetén túl is. A SCORE tanulmányban, mely egy retrospektív obszervációs elemzés volt, a „US Komodo” adatbázis felhasználásával, egy a SELECT-hez hasonló betegcsoporton vizsgálták a hetente 1 × 2,4 mg-os szubkután formában alkalmazott szemaglutid hatékonyságát propensity-score matching illesztést követően a szemaglutid kezelésben nem részesülő betegekkel összevetve (1:2-es illesztés; 9321 szemaglutiddal kezelt vs. 18 642 szemaglutiddal nem kezelt beteg) (11). A módosított 3 pontos MACE (miokardiális infarktus, stroke, bármilyen okból bekövetkező halál) tekintetében a szemaglutid alkalmazása a medián 200 napos utánkövetési idő alatt 57%-os relatív rizikócsökkentést eredményezett. A retrospektív, obszervációs, valóélet-adatokat feldolgozó STEER vizsgálatban is a „US Komodo” adatbázis segítségével hasonlították össze a szemaglutid, ill. tirzepatid hatékonyságát szintén egy SELECT tanulmányhoz hasonlító betegcsoportban (12). Ezen, 1:1-es propensity-score matching illesztést követően végzett, 21 250 beteg adatait feldolgozó elemzésben a heti 1 × 2,4 mg formában adott szemaglutid alkalmazása mellett az „Intention-to-treat” analízisben a módosított 3 pontos MACE tekintetében 29%-os rizikócsökkenést tapasztaltak tirzepatiddal összevetve. A „Per-Protocol” szenzitivitáselemzésben, melyben a kezelést >30 napig szüneteltető betegeket cenzúrázták, a szemaglutid alkalmazása mellett az elért rizikócsökkenés még szembetűnőbb volt, a módosított 3 pontos MACE tekintetében 57%-nak adódott tirzepatiddal összevetve.

A SELECT vizsgálat paradigmaváltó eredményei és az előbbiekben ismertetett valóélet-adatok alapján nem volt meglepő, hogy az ESC 2024-ben publikált Krónikus Koronária Szindróma (CCS) Irányelvében megjelenik a szemaglutid alkalmazása, egyedüli GLP-1-RA-ként, megfontolandó terápiás lehetőségként a túlsúlyos vagy obez (BMI ≥ 27 kg/m2/*/), CCS-ben szenvedő, nem diabéteszes betegek számára a MACE-események csökkentése érdekében (13).

Összefoglalás

Az obezitás népegészségügyi szempontból kiemelt jelentőségű krónikus betegség. Prognosztikus szempontból kiemelt szerepe van a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás vonatkozásában. A SELECT tanulmány mérföldkő-jelentőségűnek tekinthető az emelkedett testtömegindexű, igazolt ASCVD-ben szenvedő betegek ellátásában. A tanulmányban a szemaglutid alkalmazása jelentős kedvező hatást gyakorolt a klasszikus 3 pontos MACE, valamint az összhalálozás rizikójára, amely az elért jelentős testtömegcsökkentésen túl jelentkezett. A szemaglutid mellett tapasztalt kedvező prognosztikus hatás már korán fellépett, független volt a testtömegindextől és az elért testsúlycsökkentéstől, igazolva a készítmény ezen is túlmutató, komplex hatását a kardiovaszkuláris kontinuumban.

A való élet adatait feldolgozó SCORE obszervációs vizsgálat alátámasztotta a szemaglutid kedvező hatását az ASCVD-ben szenvedő betegek körében kemény kardiovaszkuláris végpontok vonatkozásában. A szemaglutid a valóélet-adatokat elemző STEER vizsgálatban tirzepatiddal összevetve jelentős rizikócsökkenést eredményezett a módosított MACE-eseményeket illetően. Az ESC 2024-es CCS Irányelve alapján a rendelkezésre álló evidenciák ismeretében a szemaglutid alkalmazása megfontolandó a túlsúlyos/obez, CCS-ben szenvedő, nem diabéteszes betegek kezelésében.

Hivatkozások:

1.           Worldwide trends in underweight and obesity from 1990 to 2022: a pooled analysis of 3663 population-representative studies with 222 million children, adolescents, and adults. Lancet. 2024;403(10431):1027-50.

2.           Erdei G, Kovacs VA, Bakacs M, Martos E. [Hungarian Diet and Nutritional Status Survey 2014. I. Nutritional status of the Hungarian adult population]. Orv Hetil. 2017;158(14):533-40.

3.           Collaborators GBDO, Afshin A, Forouzanfar MH, Reitsma MB, Sur P, Estep K, et al. Health Effects of Overweight and Obesity in 195 Countries over 25 Years. N Engl J Med. 2017;377(1):13-27.

4.           Vaduganathan M, Mensah GA, Turco JV, Fuster V, Roth GA. The Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk: A Compass for Future Health. J Am Coll Cardiol. 2022;80(25):2361-71.

5.           Raisi-Estabragh Z, Kobo O, Mieres JH, Bullock-Palmer RP, Van Spall HGC, Breathett K, Mamas MA. Racial Disparities in Obesity-Related Cardiovascular Mortality in the United States: Temporal Trends From 1999 to 2020. J Am Heart Assoc. 2023;12(18):e028409.

6.           Koskinas KC, Van Craenenbroeck EM, Antoniades C, Bluher M, Gorter TM, Hanssen H, et al. Obesity and cardiovascular disease: an ESC clinical consensus statement. Eur Heart J. 2024;45(38):4063-98.

7.           Theodorakis N, Kreouzi M, Nikolaou M. Semaglutide in heart failure and atherosclerotic cardiovascular disease: the current state-of-the-art. Heart Fail Rev. 2025;30(4):801-16.

8.           Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, Deanfield J, Emerson SS, Esbjerg S, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023;389(24):2221-32.

9.           Deanfield J, Lincoff AM, Kahn SE, Emerson SS, Lingvay I, Scirica BM, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes by baseline and changes in adiposity measurements: a prespecified analysis of the SELECT trial. Lancet. 2025;406(10516):2257-68.

10.         Plutzky J OJ, Aroda VR, Deanfield J,  Emerson SS, Hovingh GH, Kahn SE, Leonardi S,  Lingvay I, Ryan DH, Rasmussen S, Scirica BM,  Stensen S,  Weeke PE, Lincoff AM. Early clinical benefit of semaglutide in adults with overweight or obesity and cardiovascular disease: a secondary analysis of the SELECT trial. Presented at the 32nd European Congress on Obesity Obes Facts 2025(18):85-7.

11.         Smolderen KG, Mena-Hurtado C, Zhao Z, Michalak W, Faurby M, Smolarz BG, et al. Lower risk of cardiovascular events in patients initiated on semaglutide 2.4 mg in the real-world: Results from the SCORE study (Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity in the Real World). Diabetes Obes Metab. 2025;27(11):6691-704.

12.         Wilson L, Zhao Z, Divino V, Bassan M, Hartaigh BO, Stensen S, Ozer K. Semaglutide and tirzepatide effects on cardiovascular outcomes in people with overweight or obesity in the real world (STEER). Diabetes Obes Metab. 2026;28(3):2403-15.

13.         Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, Rossello X, Adamo M, Ainslie J, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2024;45(36):3415-537.