Az agyi metabolizmus támogatásának lehetőségei

A mentális betegségek mögötti összetett etiológiai mátrix jelentős összetevői az agyi metabolizmus és a mitokondriális működés zavarai. Egyre gyarapodó bizonyítékok jelzik, hogy a mitokondriális működés károsodásai mechanisztikusan kapcsolódnak az agyi megbetegedések széles körének patogeneziséhez (1). A mentális betegségek kibontakozásában és formálásában a mitokondriális működészavar kettős szerepet tölt be: egyrészt meghatározó az idegfejlődés korai zavarainak epigenetikus kialakításában, másrészt a már manifesztálódott betegségek lefolyása során, az egyes stádiumokon átívelő progresszió alakulásában is alapvető jelentőségű.

A mitokondriális működés terápiás elősegítése

A ketogén diétaterápia (KDT) egy magas zsír-, adekvát protein- és nagyon alacsony szénhidráttartalmú étrend, amelyet a gyerekkori epilepszia kezelésében már egy évszázada hatékonyan alkalmaznak. Sőt, az orvoslás egyre szélesebb körében igazolódik sejtmetabolikus hatásán alapuló előnyössége, az elhízástól kezdve a 2-es típusú diabéteszen, bélbetegségeken át a szívelégtelenségig, illetve rákos, neurológiai és súlyos pszichiátriai betegségeknél is igazolták hatásosságát. A KDT söntöli az elégtelen glukózmetabolizmust, helyreállítja a GABA-, illetve a glutamát neurotranszmitter-egyensúlyt, csökkenti az oxidatív stresszt és a gyulladást (2).A kardiovaszkuláris betegségekkel való gyakori komorbiditás miatt a magas zsírtartalmú étrendi intervencióelsőre kockázatosnak tűnhet súlyos mentális betegek kezelésében. A kardiometabolikus hatásokat azonban teljes kontextusban szükséges vizsgálni. Mérlegelni kell az antipszichotikumok elhízásra és kardiovaszkuláris rizikóra kifejtett hatását, szemben a KDT fogyást elősegítő és időnként a hiperlipidémiát is enyhítő hatásával, továbbá a háttérben meghúzódó szisztémás gyulladás, oxidatív stressz és inzulinrezisztencia esetleges csökkentésével. Követéses vizsgálatban ketogén étrendet követő,2-es típusú diabéteszben szenvedő betegeknél az emelkedett LDL-szint ellenére igazolódott számos diabéteszes és kardiometabolikus marker javulása, az alkalmazott gyógyszeres kezelés csökkenthetősége, a viszcerális elhízás mérséklődése és a diabétesz megszűnése (3).A KDT alkalmazására érdemes úgy tekinteni, mint bizonyos antiepileptikumok pszichiátriai alkalmazásának egyikére. Ezeket a szereket eredményesen alkalmazzuk transzdiagnosztikusan pszichiátriai zavarok széles körében, tudatosan mérlegelve az előnyöket és kockázatokat, monitorozva a várt hatásokat és az esetlegesen megjelenő mellékhatásokat.

Fontos megemlíteni, hogy a terápiás böjt is elősegítheti a mitokondriális működést. Az utóbbi évtizedekben preklinikai tanulmányok és klinikai vizsgálatok igazolták az időszakos böjt előnyös egészségi hatásait elhízásban, cukorbetegségben, kardiovaszkuláris, rákos és neurológiai megbetegedésekben. Hatása a metabolizmus átállításában és a sejtes stresszrezisztencia fokozásában rejlik. A szervezet az időszakos böjtre válaszul a felépítő folyamatokkal szemben előnyben részesíti a fenntartó és javító rendszerek működését, elősegíti a stresszrezisztenciát, a károsodott molekulák újrahasznosítását, stimulálja a mitokondriális biogenezist, támogatja a sejtek túlélését, erősítve a betegségeknek való ellenállást (4).

Rendszeres testedzés is alkalmazható kezelésként, mivel aktiválja mind az energia-homeosztázis fenntartásában, mind a szinaptikus plaszticitás szempontjából fontos neutróf faktorok szintézisében szerepet játszó mitokondriális mechanizmusokat. Diabetológiai tanulmányban inzulinrezisztens, középkorú felnőtteknél a felügyelt állóképességi testedzésprogram helyreállította az agyi inzulinaktivitást, fokozta az inzulin indukálta agyi striatális aktivitást, javította a hippokampusz funkcionális konnektivitását, miközben javult a vázizomban a mitokondriális respiráció, csökkent a viszcerális zsír mennyisége és javult a kognitív teljesítmény. A testedzés dózisa 8 héten át heti 3 × 1 óra felügyelt tréning (kerékpározás és gyaloglás) volt, melynek intenzitása elérte a maximális oxigénfelvételi szint (VO_2/**/ max) 80%-ának megfelelő pulzusszám kialakítását (5).

A táplálék-kiegészítők közül több olyan hatóanyag is ismert, amely a mitokondriális működés javításán keresztül kiegészítő terápiás lehetőséget kínál a pszichiátriában is (6). A KDT potenciális alternatívájaként keton-táplálékkiegészítők, ketonészterek és ketonsók adása javasolható, ami képes gyors és fenntartható nutricionális ketózist kialakítani. További lehetőség a közepes lánchosszúságú zsírsavak MCT-olaj formájában történő fogyasztása, mivel a máj ketontesteket képez belőlük. Az ómega-3 többszörösen telítetlen esszenciális zsírsavak képesek a mitokondriumok membránjának összetételét újraszervezni, és javítani a mitokondriumok kinetikáját. Az N-acetil-cisztein (NAC) antioxidáns hatású, fokozza a neurogenezist, modulálja az apoptózist és a glutamátpályákat, emellett mitokondriális működéssel kapcsolatos géneket is aktivál. A mitokondriális működés javítását igazolták az elektrontranszportlánc komponenseinek expresszióját segítő ALA/ALC (alfa-liponsav és acetil-L-karnitin), és a lánc esszenciális kofaktora, az ubiquinon (CoQ10) alkalmazásával.

A terápiarezisztenciához társuló inzulinrezisztencia kezelésére a diétás ketózisok és a testedzés alkalmazása mellett a pszichiátria fokozatosan bevonja terápiás eszköztárába a metformint is. Ez az inzulinérzékenyítő szer állatmodellekben csökkentette a vér-agy gát károsodásának mértékét, enyhítette a társuló neuroinflammációt, és embereknél is igazolódottantioxidáns és antiinflammátoros hatása. Ha sikeresen tudjuk javítani az inzulinszenzitivitást, az a pszichiátriai tünetek enyhüléséhez vezethet még progresszív, terápiarezisztens esetekben is (7).

Metabolikus pszichiátriai intervenciók alkalmazásának gyakorlati aspektusai

A nutricionális kezelés a pszichiátriában még fejlődő terület, hatékonyságát fokozatosan bontakozó tudományos irodalom támasztja alá. Jelenleg már nagyléptékű, randomizált, kontrollált vizsgálatok is zajlanak a ketogén metabolikus terápia alkalmazásával kapcsolatban súlyos mentális betegséggel élő betegek körében (8).A metabolikus intervenciók hatása a szervezetünkre négy fázisban alakulhat ki (9). Az iniciációs fázisban a metabolizmus megváltozása megkezdődik, ez általában kedvező változásokkal, ritkán mellékhatásokkal jár. Az adaptáció szakaszában a szervezet anyagcsererendszere rugalmas ellenállást mutat az intervenció hatásaival szemben, ami a kezdeti változások átmeneti gyengülésében nyilvánulhat meg. Mivel célunk a metabolikus egészség hosszú távú javítása, az esetleges kezdeti mellékhatások (pl. ingerlékenység vagy hascsikarás) idején érdemes a dózist átmenetileg csökkenteni vagy elosztani. Egy idő után a kitartó intervencióhoz alkalmazkodik az anyagcsere, és egy újabb egyensúlyi állapot kezd kibontakozni. Ha egy tartós beavatkozás hirtelen marad abba, időnként megvonás lehet az eredmény (9). A gyakori gyors és látványos fejlődés mellett vannak lassabb, kisebb mértékű, jóval fokozatosabb változások, és van, amikor a hatás elmaradását tapasztaljuk. Ez a tapasztalat jól párhuzamba állítható a gyógyszeres kezelések beállításának egyénre szabásával és összetettségével. Ez felhívja a figyelmet a nutricionális intervenciót indikáló kezelők felkészültségének szükségességére.

Összefoglalás

A súlyos pszichiátriai betegségek hátterében gyakran az agyi metabolizmus és a mitokondriális működés zavarai állnak, amelyek célzott metabolikus beavatkozásokkal, például ketogén diétával, terápiás böjttel, testedzéssel és speciális táplálékkiegészítőkkel kedvezően befolyásolhatók. A metabolikus neuropszichiátriai kezelések alkalmazása a hagyományos és hatékony gyógyszeres és pszichoterápiás kezelési eszköztár kiegészítéseként új intervenciós modalitásokat kínál a súlyos mentális betegségek első pszichotikus vagy major affektív átfordulásának, és kifejlett betegségeknél a neuroprogresszív stádiumok kibontakozásának megelőzésében.

IRODALOM

1. Chaturvedi RK, Flint Beal, M. Mitochondrial diseases of the brain. Free Radic Biol Med 2013;63:1–29.
2. Norwitz NG, Sethi S, Palmer CM. Ketogenic diet as a metabolic treatment for mental illness. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2020;27:269–274. 
3. Athinarayanan SJ, Adams RN, Hallberg SJ, et al. Long-Term Effects of a Novel Continuous Remote Care Intervention Including Nutritional Ketosis for the Management of Type 2 Diabetes: A 2-Year Non-randomized Clinical Trial. Front Endocrinol (Lausanne) 2019;10:348.
4. Gudden J, Arias Vasquez A, Bloemendaal M. The Effects of Intermittent Fasting on Brain and Cognitive Function. Nutrients 2021;13:3166. 
5. Kullmann S, Goj T, Veit R, et al. Exercise restores brain insulin sensitivity in sedentary adults who are overweight and obese. JCI Insight 2022;7:e161498.
6. Szendi I. A metabolikus pszichiátria alapjai. Psychiatr Hung 2024;39(2):161–179.
7. Calkin CV, Chengappa KNR, Cairns K, et al. Treating Insulin Resistance With Metformin as a Strategy to Improve Clinical Outcomes in Treatment-Resistant Bipolar Depression (the TRIO-BD Study): A Randomized, Quadruple-Masked, Placebo-Controlled Clinical Trial. J Clin Psychiatry 2022;83:21m14022.
8. Longhitano C, Finlay S, Peachey I, et al. The effects of ketogenic metabolic therapy on mental health and metabolic outcomes in schizophrenia and bipolar disorder: a randomized controlled clinical trial protocol. Front Nutr 2024;11:1444483.
9. Palmer CM. Brain energy: a revolutionary breakthrough in understanding mental health– and improving treatment for anxiety, depression, OCD, PTSD, and more. Dallas, TX, BenBella Books, Inc., 2022.