A telomérahossz kapcsolata az aplasztikus anémiával

A betegség immunológiai eredetű: az oligoklonális citotoxikus T-sejtek elpusztíták a hemopoetikus progenitor sejteket. A súlyos aplasztikus anémia kezelhető hemopoetikus őssetek átültetésével, azonban idősebbekben, vagy ha nincs megfelelő donor, immunszuppresszív terápiával is. Ez utóbbi során a beteg antitimocita globulint (ATG) és ciklosporint kap. Erre a kezelésre a betegek többsége, 60–70 százalékuk reagál, azonban a reszponderek mintegy egyharmadában relapszus következik be, 10–15 százalékukban pedig klonális evolúció, ami később mielodiszpláziaként manifesztálódik.

Korábban már leírták egyes szerzett, súlyos aplasztikus anémia esetekben a telomeráz komplex enzim génjeinek mutációját, aminek következtében a betegekben rendkívül rövidek voltak a telomérák. (A telomérák a kromoszómák végén elhelyezkedő, ismétlődő nukleotidszakaszok, amelyek mintegy védősapkaként működnek: osztódáskor óvják a genomot. A telomerák hosszát a telomeráz komplex szabályozza: aktivitása hatására a hossz nő.)

Betegek és módszerek

A szerzők szerzett, súlyos anémiás betegekben vizsgálták a telomérahossz és a betegség immunszuppresszív kezelés hatására történő alakulásának kapcsolatát úgy, hogy a teloméra hosszát a kezelés előtt mérték meg.

Összesen 183 beteget vontak be a vizsgálatba, akiket egyetlen egyesült államokbeli centrumban kezeltek. Valamennyiüknek súlyos, szerzett aplasztikus anémiájuk volt, amit a csontvelői sejtmennyiség és a páncitopénia mértéke alapján állapítottak meg. Úgy definiálták a kezelés kiváltotta hematológiai választ, hogy ez akkor következett be, ha a fenti kritériumok alapján a beteg anémiája 6 hónappal a terápia kezdete után már nem számított súlyosnak; a relapszus kritériuma az volt, hogy ismét kezelésre volt szükség; klonális evolúciót pedig akkor állapítottak meg, ha a kezelés után új citogenetikai elváltozásokat találtak a csontvelőben. A medián követési idő 55 hónap volt, az életben maradt betegek esetében pedig 64 hónap.

A telomérák hosszát a keringő vér leukocitáiban mérték meg a kezelés előtt polimeráz láncreakció segítségével, és a relatív Telomere-to-Single Copy Gene (T/S) aránnyal fejezték ki. A betegeket négy egyenlő csoportra (kvartilisre) osztottak az életkorra korrigált telomérahossz alapján: az első kvartilisba a legrövidebb telomerahosszal jellemezhető páciensek kerültek, a negyedikbe a leghosszabb telomérával rendelkezők.

Eredmények

Az immunszuppresszív kezelésre a betegek 57 százaléka (104 páciens) reagált. A reszponderek aránya nem függött a telomérahossztól, azaz az egyes kvartilisek közt nem volt különbség.

A 104 reszponder közül 26-ban (26,3 százalék) a kezelés kezdetét követő 6 évben relapszus következett be. Minél rövidebb volt a teloméra, annál nagyobb volt a relapszus valószínűsége, azaz inverz kapcsolat volt a két változó között. A relapszus immunszuppresszív kezelésének hatását azonban a telomérahossz nem befolyásolta.

A klonális evolúció gyakoriságát szintén befolyásolta a teloméra hossza: az első kvartilisben 8,4 százalék volt a klonális evolúció kumulatív gyakorisága, míg az összevont másik három kvartilisben 24,5 százalék. A leggyakoribb elváltozás a 7. kromoszóma monoszómiája volt.

A 6 éves túlélés is kapcsolatban állt a telomérahosszal: az első kvartilisba tartozó személyeknél 66 százalékos volt a túlélők aránya, míg a három másik csoportban 83,8 százalék.

Fontos megegyezni, hogy csak egyetlen vizsgált betegben találtak a szerzők olyan mutációt, ami csökkenti a telomérák hosszát, Ez azt jelenti, hogy a vizsgált betegekben nem a telomérák hossza a normál tartományba esett, de ennek ellenére is befolyásolta a relapszusokat, a klonális evolúciót és a túlélést.