A pandémia hatása a gastrointestinalis betegségek kezelésére

A SARS-CoV-2 vírus által okozott Covid-19 betegséget a WHO 2020 márciusában nyilvánította világjárvánnyá. A SARS-CoV-2 egy egyszálú RNS-t tartalmazó vírus, elnevezése a „serious acute respiratory syndrome” szavakból származik, és az ún. koronavírusok családjába tartozik, csakúgy, mint a 2002 és 2004 között Kínában leírt SARS-járvány kórokozója, illetve a 2012 óta a Közép-Keleten észlelt MERS-vírusfertőzések. A Covid-19 kórokozója denevérekben fellelhető vírusokkal áll rokonságban, tehát valószínűsíthető a zoonotikus eredet (1). Az elmúlt esztendő tapasztalatai szerint a vírus kifejezetten fertőzőképes, főként aeroszol formájában kerül a légutakba, de magát a vírust a székletből is izolálni lehet, és egyre több mutációja jelenik meg.

Emésztőszervi manifesztációk

A betegség domináns tünetei légútiak: egy nagy angol tanulmány szerint a kórházba kerülő betegek 71%-a lázas, 68,9%-uknál köhögés figyelhető meg, és ezt 71,2%-ban légszomj kíséri. További gyakori tünetek a myalgia, az ízületi fájdalmak, fejfájás, kifejezett fáradékonyság, amihez fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés formájában hasi panaszok társulnak. Az első beszámolók szerint a betegek mintegy harmada tett említést emésztőszervi tünetekről is, de voltak olyanok is – igaz, csak 4%-ban –, akiknek csupán tápcsatornai panaszaik voltak.

Az egyik korai kínai tanulmányban a betegek közel 20%-ánál a hasmenés volt az első tünet, napi 4-5 laza székürítéssel, ami akár 2 hétig is elhúzódott, láz pedig a betegek 2/3-ában kísérte a hasmenést. Az érdekes megfigyelés az volt, hogy ezek a betegek néhány nappal később jelentkeztek, a székletben 70% fölött sikerült kimutatni a vírust PCR segítségével, és náluk a vírusmentesség elérése is tovább tartott (2). Emellett a tapasztalatok szerint előfordulhat az is, hogy a székletben a víruspozitivitás a légúti tünetek elmúltával még megmaradhat (3). A betegeknél igen gyakori a szaglásvesztés (anosmia, 52,7%), valamint az ízérzés zavara is (dysgeusia 43,9%) (4). Ennek hátterében a szaglóhámban fellelhető angiotenzin-konvertáló enzim 2 receptorok révén belépő vírusok okozta neuropathia állhat, a bulbus olfactorius érintésével. A vírusfertőzés mechanizmusa egyébként már jól ismert: a SARS-CoV-2 felszínén lévő tüskefehérje (spike protein) kapcsolódik az ACE2-receptorhoz, ezt követően a célsejt membránjában lévő II-es típusú transzmembrán szerin-proteáz (TMPRSS2) hasítja az ACE2-receptort, illetve aktiválja az S-proteint. Így jut be a vírus a sejtbe, és így manifesztálódik a fertőzés, ami a tüdőben a gazdaszervezet hiper-immunreakciójához vezethet. Ennek az eredménye lehet az életet veszélyeztető citokinvihar, ami a szisztémás gyulladásos válasz tünetegyüttesét idézi elő (SIRS).

Ez a mechanizmus a tápcsatornában is igen hasonló módon játszódik le. Az ACE2-receptorok és a vírus nucleocapsid fehérje jelenlétét a gyomor, a nyombél, valamint a rectum mucosában egyaránt kimutatták, és – ahogy már említettük – a Covid-19-betegek jelentős részénél a vírus a székletben is identifikálható volt. Mindez azt is bizonyítja, hogy a gyomorsav nem képes a vírus eliminálására, főként, ha a pH értéke >3. Az ACE2-receptorok jelenlétét gyulladásos bélbetegek terminális ileumában és a colonban is tanulmányozták, ahol sikerült összefüggést találni a betegség aktivitásával (5).

A nyelőcső nyálkahártyájában kevés ACE2-receptor található, ennek megfelelően egyértelmű nyelőcső-érintettséget még nem írtak le. A superacid panaszok sem típusosak, az étvágytalanság és a következményes anorexia okai jóval összetettebbek: ebben a láz, általános gyengeség, émelygés, hypoxia, illetve az alkalmazott gyógyszerek mellékhatásai játszhatnak szerepet. Ugyanakkor azoknál, akiket tartósan géppel kellett lélegeztetni, mindig igen jelentős testsúlycsökkenést figyeltek meg. Már a világjárvány kezdeti időszakából származnak olyan megfigyelések Kínából és az USA-ból, amelyek szerint azoknál, akik egyéb okból a H2-receptor-antagonista famotidint szedték, a Covid-19-fertőzés lefolyása enyhébb volt. Érdekes módon a protonpumpagátló szedése nem rendelkezett ilyen jótékony hatással. A pontos háttérmechanizmus még nem egyértelműen tisztázott, az erre irányuló klinikai tanulmányok és laboratóriumi vizsgálatok jelenleg is folynak.

A krónikus kezelést igénylők ellátása

A világjárvány kezdete óta számos gyakorlati kérdés merült föl a krónikus kezelést és gondozást igénylő betegségben szenvedők ellátásával kapcsolatban. Az egyik leginkább érintett betegcsoport a gyulladásos bélbetegek csoportja. Nyilvánvaló, hogy a betegség remissziójának megőrzése a legfontosabb feladat, tehát az ehhez szükséges gyógyszerelésen nem célszerű változtatni! A felmerülő kérdések minél jobb megválaszolása érdekében elindították az ún. SECURE-IBD regisztert, amelynek első összegzése – 525 beteg adatainak feldolgozása – során azt találták, hogy a halálozás csupán 3%-os volt, míg a főbb kockázati tényezők az életkor, a szteroid-, illetve mesalazinhasználat és a társbetegségek megléte voltak. A biológiai monoterápia nem jelentett fokozott veszélyt.

Egy újabb – már 2280 beteget érintő elemzés során (6) – szintén azt találták, hogy ITO-igény, lélegeztetési igény és halálozás vonatkozásában is a szteroid szedése jelentette a legfőbb kockázatot. Az adatok szerint az így kezelt betegek 19%-ánál volt kedvezőtlenebb a lefolyás, míg az anti-TNF-monoterápia és az anti-interleukin 12/23 terápia alkalmazása mellett csak 2-3%-ban észleltek súlyosabb betegséget. Szélesebb körű tapasztalatok szerint a remisszióban lévő, jól kezelt IBD önmagában nem jelent fokozott kockázatot, viszont vannak olyan megfigyelések, hogy az immunszuppressziós kezelés felfüggesztése már igen, hiszen ilyenkor megnő a relapszus veszélye.

Máj- ás hasnyálmirigy-érintettség

Akut Covid-19 betegség kapcsán esetenként a májenzimek – főként a transzaminázok – tekintetében volt tapasztalható emelkedés. Boncolási anyagokban azonban inkább shockos májkárosodást írtak le, semmint specifikus vírusos elváltozásokat – ugyanakkor kétségtelen, hogy a krónikus májbetegségek állapotrosszabbodása gyakran megfigyelhető, sőt előrehaladott cirrhosis esetén a halálozás esélye akár 60%-kal is nőhet (7). Úgyszintén gyakoribb a májelégtelenség progressziója, illetve stabil állapotú cirrhosis esetén gyorsabb májelégtelenség-kialakulás tapasztalható, ezért ilyen esetekben specifikus légúti tünetek hiányában is indokolt a SARS-CoV-2 fertőzés lehetőségének kizárása.

A pandémia kapcsán azonban természetesen számos egyéb kérdés is felmerül. Emelkedik például az alkoholfogyasztás és a gyógyszerfogyasztás, és körülményesebbé válik a gondozási folyamat (például a nyelőcső-varicositas ellenőrzése). Továbbá, egyértelműen csökken az átültetést lehetővé tévő donorszervek mennyisége, valamint az autoimmun folyamatokban gyakoribbá válhat a budezonid adása a kockázatosabb szteroid helyett stb. Az aktív Covid-19-fertőzésben szenvedő betegek kezelésében lényegesen emelkedett (>5× UNL) májenzimszintek esetén a remdesivir nem javasolt, a dexamethason adása pedig növeli a HBV-relapszus veszélyét. Ugyanakkor májátültetett populációban az első vizsgálatok nem találtak növekedett kockázatot.

Az akut pancreatitis előfordulása nem jellemző, tehát amennyiben magasabb pancreasenzimszinteket észlelnek, az a súlyos betegséget kísérő többszervi elégtelenség részeként értelmezhető.

A nem varix eredetű felső tápcsatornai vérzések előfordulása a gyakori szteroidkezelés ellenére sem növekedett a Covid-19-fertőzött betegeknél, érdekes módon még a gépi lélegeztetésre kerülő betegeknél sem észlelték a stresszfekély okozta vérzés gyakoribb előfordulását, bár ennek hátterében valószínűleg a fokozott PPI védelem állhat. Ami az alsó tápcsatornai vérzéseket illeti, néhány esetben előfordult haemorrhagiás, illetve ischaemiás colitis. Úgy tűnik, hogy ezt (emelkedett D-dimer-értékekkel a háttérben) a tüdőembolizáció mellett előforduló mesenterialis ischaemia okozhatta.

Endoszkópos eljárások és kilégzési tesztek a járvány idején

A járvány felfutása idején az általános endoszkópos aktivitás mindenütt drámai mértékben lecsökkent. Ez egyrészt érthető is volt, ugyanakkor jogos lett az aggodalom, hogy az elmaradt vizsgálatok milyen mértékben fognak visszafordíthatatlan károkat okozni, például fel nem ismert és éppen ezért nem időben kezelt tumoros folyamatok esetén. A sürgősségi endoszkópos ellátás komoly kihívásoknak volt és van jelenleg is kitéve, hiszen a felső tükrözések minden formája jelentős aeroszolképződéssel jár, ami során mind a szakszemélyzetet, mind a többi beteget védenünk kell. Ugyanakkor a valóban sürgős esetek megoldása nem függhet a vírusfertőzés fennállásától.

Ebben a vonatkozásban számos irányelv fogalmazódott meg, amit azután a különböző nemzeti társaságok szakértői terjesztettek tovább, és ezekben az irányelvekben alacsony és magas rizikójú beavatkozásokat, valamint elektív és sürgős vizsgálatokat különítettek el. Az utóbbiak közé a súlyos tápcsatornai vérzések esetei, a felső és alsó tumoros eredetű elzáródások, az idegentest okozta akut nyelőcső-obstrukció, a szeptikus cholangitist okozó epeúti kő, a malignus megbetegedés alapos gyanúja, továbbá valamennyi akut sebészeti sürgősségi eset került besorolásra (8). Nyilvánvaló, hogy a sürgősségi endoszkópia során nem elégséges a sebészi maszk használata, hanem elengedhetetlen az FFP 2/3 maszk mellett az arcvédő pajzs, a fejfedő, a kettős köpeny, a lábzsák, valamint a dupla védőkesztyű használata. Ugyanakkor nyilvánvaló, hogy a beöltözés és levetkőzés időigényes, és csak megfelelő rend és fegyelem betartása mellett működik jól. Másrészt a fokozott kényelmetlenség, meleg, igénybevétel, nehezített kommunikáció miatt 2-3 óránként szünetet célszerű tartani (9).

A kilégzési tesztek, mint szintén aeroszolképződéssel járó módszerek, számos intézményben szünetelnek, vagy más metodikákkal helyettesítik azokat. Természetesen a fertőzés továbbadásának esélyét jelentősen csökkenti, ha az endoszkópos vizsgálatra előzetes negatív PCR-teszt birtokában kerülhet sor, de ezt a lehetőséget a sürgősség esetenként felülírja. Fontos azt is hangsúlyozni, hogy a népegészségügyi vizsgálat keretében végzett székletvérvizsgálat pozitivitása esetén a colonoscopiát semmiképpen sem célszerű vagy indokolt halogatni, mert a késlekedés ronthatja az időben felismert vastagbélrák kezelhetőségét.

A Covid-19 kezelésére használt gyógyszerek gastrointestinalis mellékhatásai

A Covid-19 kezelése során alkalmazott gyógyszereknek is lehetnek tápcsatornai mellékhatásai, így az alkalmazott antibiotikumok és gyulladáscsökkentők fokozhatják a hasmenést, másrészt májenzim-emelkedést is okozhatnak. Az intenzív osztályokon alkalmazott szteroid- vagy dexamethasonkezelés, illetve az antikoaguláns-kezelés során előfordulhat tápcsatornai vérzés, aminek kivédésére, illetve kezelésére a protonpumpagátló készítmények alkalmazása indokolt. Ezen belül a gyógyszer-interakciók elkerülésére a pantoprazol és a rabeprazol választandó inkább. Az antiemetikumokkal kapcsolatban fontos felhívni a figyelmet a QT-idő esetleges megnyúlására, ami az antimaláriás készítményekkel (hidroxiklorokin) és azitromicinnel együtt adva fokozott figyelmet igényel (10).

IRODALOM

1. Hunt RH, et al. Covid-19 and Gastrointestinal Disease: Implications for the Gastroenterologist 2020 Oct. 9. Dig.Dis. DOI: 10.1159/000512152

2. Han C, et al. Digestive symptoms in Covid-19 patients with mild disease severity: clinical presentation, stool viral RNA testing, and outcomes. Am J Gastroenterol. 2020 Jun; 115(6):916-923.

3. Parasa S, et al. Prevalence of Gastrointestinal Symptoms and Fecal Viral Shedding in Patients With Coronavirus Disease 2019: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2020 Jun;3(6):e2011335.

4.Tong JY, Wong A, Zhu D, Fastenberg JH, Tham T. The Prevalence of Olfactory and Gustatory Dysfunction in Covid-19 Patients: A Systematic Review and Meta-analysis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2020 Jul;163(1):3-11.

5. Novak JK, et al. Age, inflammation and disease location are critical determinants of intestinal expression of SARS-CoV-2 receptor ACE2 and TMPRSS2 in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2020;12:S0016- 5085(20)30653-3.

6. Brenner EJ, Ungaro RC, Colombel JF, Kappelman MD. SECURE-IBD database public data update [cited 2020 Sep 9]. Available from: Covidibd.org

7. Marjot T, et al. Outcomes following SARS-CoV-2 infection in patients with chronic liver disease: an international registry study. J Hepatol. 2020 Oct;S0168- 8278(20)33667-9. https://doi.org/10.1016/j. jhep.2020.09.024.

8. Holtmann G, et al. “It ain’t over … till it’s over!” Risk-mitigation strategies for patients with gastrointestinal diseases in the aftermath of the Covid-19 pandemic. J Gastroenterol Hepatol. 2020 Jul;35(7):1117-1123.

9. Han J, et al. Preventing the spread of Covid-19 in digestive endoscopy during the resuming period: meticulous execution of screening procedures. Gastrointest Endosc. 2020; https://doi.org/10.1016/j. gie.2020.03.3855.

10. Saleh M, et al. Effect of chloroquine, hydroxychloroquine, and azithromycin on the corrected QT interval in patients with SARS-CoV-2 infection. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2020 Jun;13(6):e008662.