Felfedezték, hogyan hat a thalidomid

Az 1950-es években terhes nőknek nyugtató célból Nyugat-Németországban és egyéb nyugati országokban is felírt szer, a thalidomid (Contergan) súlyos végtagfejlődési rendellenességeket eredményezett a megszülető gyermekeknél. Világszerte 5 és 10 ezer közötti gyermek volt érintett, és napjainkban is él kb. 2000 olyan ember, aki e tragédia következtében károsodott. A születési rendellenességek kialakulásának mechanizmusa napjainkig ismeretlen volt.

A Technische Universität München-en dolgozó Ruth Eichner és munkatársai most azonosították a thalidomid molekuláris hatásmechanizmusát. A Nature Medicine-ben megjelent tanulmányuk – Immunomodulatory drugs disrupt the cereblon–CD147–MCT1 axis to exert antitumor activity and teratogenicity – eredményei a mai orvostudomány számára is nagy jelentőséggel bírnak, mivel a thalidomid származékairól a közelmúltban véletlenül kiderült, hogy felhasználhatók a rákellenes küzdelemben, mivel akadályozzák egyes tumorféleségek növekedését.

Napjainkban már két thalidomidszármazék is elfogadott szer a rákellenes terápiában (lenalidomid és pomalidomid), konkrétan vérképzőszervi tumorok, így pl. mielóma multiplex kezelésében. A származékok erősebb rákelleneses hatással és kevesebb mellékhatással bírnak, mint az eredeti molekula, írják közleményükben a németországi kutatók, azonban azok még így is teratogének, és használatuk tilos terhesség esetén.

A thalidomid és származékai immunmodulációs hatású szerek, a hatás kifejtéséhez egy korábbi kutatók által már felfedezett, és cereblon névre keresztelt sejtfehérjét használnak, azonban eddig ismeretlen volt, hogy miként mediálja a cereblon az immunmodulációs hatást. Eichner és munkatársai vizsgálatai szerint a cereblon a sejtek belsejében a CD147 és az MCT1 nevű fehérjékhez kötődik; a CD147 és az MCT1 tipikusan vér- és immunsejtekben fordul elő, többek között a proliferációt, a sejt metabolizmusát és az új erek képződését segítik elő. A vérképzőszervi rákok – így pl. mielóma multiplex – sejtjei is különösen nagy mennyiségben tartalmazzák ezt a két proteint, amelyek mindig párban jelennek meg; a pár megtalálásában és az aktivációban a cereblon segíti őket.

Ha a két fehérje hozzákötődött a cereblonhoz, stabil komplex alakul ki, ami serkenti a sejtnövekedést és az anyagcseretermékek, pl. a tejsav kiválasztását. A mielóma multiplexhez hasonló betegségekben pedig a nagy mennyiségben jelen lévő komplex elősegíti a tumoros sejtek osztódását és gyors terjedését. Ha ezeket a tumorokat az immunmoduláns thalidomidszármazékokkal kezeljük, a szerek megakadályozzák a CD147 és az MCT1, valamint a cereblon kötődését, azaz a működőképes proteinkomplex kialakulását, ami végső soron a tumorsejtek pusztulásához vezet.

A német kutatók szerint ugyanez a mechanizmus vezet a születési rendellenességek kialakulásához is: a proteinkomplex hiányában nem tudnak megfelelően fejlődni az erek.

A mechanizmus felfedezésének direkt klinikai következményei is lesznek. Mivel a proteinkomplex eltűnése csak azoknál a betegeknél figyelhető meg, akik jól reagálnak a kezelésre, a jövőben lehetséges lesz a reszponderek kiszűrése még a terápia megkezdése előtt: a beteg tumorsejtjeiből készített mintát ex vivo együtt lehet tenyészteni a thalidomidszármazékokkal, majd csak azokat kell kezelni a módszerrel, akik sejtjei jól reagáltak.

Mivel a proteinkomplex főleg a sejtfelszínen található, további terápiaféleségek kifejlesztése céljából is vonzó célpontot jelent, így a német kutatócsoport már el is kezdett antitesteket fejleszteni ellene.