Hypothyreosis a klinikai gyakorlatban

A jelen összefoglalóban áttekintjük azokat a legfontosabb szempontokat, amelyek segít a hypothyreosis felismerését, a diagnosztika során alkalmazott lehetőségeket, a laboratóriumi leletek értékelésének szempontjait és kitérünk néhány speciális esetre is. Az összefoglaló készítése során igyekeztünk figyelembe venni az Amerikai Pajzsmirigy Egyesület (ATA) és az Amerikai Klinikai Endokrinulógusok Társasága (AACE) legfrissebb javaslatait, amelyek 2012. év végén jelentek meg.

Definició: hypothyreosisról beszélünk ha a szérumban mért a thyrotropin (TSH) szintje  referencia tartomány feletti és ezzel párhuzamosan alacsony vagy csökkent a szabad thyroxin (fT4) koncentrációja. Az első eset az ún. manifeszt hypothyreosis, ekkor a TSH általában magasabb mint 10mIU/L és a szabad T4 is a referencia tartomány alatt található. A második eset az ún. szubklinikus hypothyreosis, amelynek felismerése és kezelése is számos kihívásokat tartogat. Klinikai jelentőségét az adja, hogy előfordulási gyakorisága kb. 10-szer nagyobb mint a manifeszt hypothyreosis előfordulási gyakorisága. Leginkább nőkben fordul elő és az életkor előrehaladtával prevalenciája nő.

Etiológia: az elégtelen pajzsmirigy működés klinikai megjelenési formáit osztályozhatjuk a kiindulási hely szerint is. Így primer hypothyreosis esetében maga a pajzsmirigy a beteg, míg a másodlagos (szekunder) hypothyreosis esetében a hypophysis elégtelenség a betegség oka (nincs, vagy alacsony a TSH). Ritkább esetekben felmerül a pajzsmirigyhormonokkal szembeni perifériás rezisztencia, valamint hypothalamicus okok is vezethetnek pajzsmirigyelégtelenséghez.

A primér pajzsmirigyelégtelenség leggyakoribb oka a jódhiány. Jódhiányos területen a leggyakoribb ok a krónikus, autoimmun thyroiditis (Hashimoto thyroiditis). A betegség leggyakrabban a nőket érinti (nő-férfi arány 15-20:1). Összesített előfordulási gyakorisága a nők körében 2-7 %. Családi halmozódása genetikai tényezők szerepére utal. Szövettani képét a pajzsmirigyet infiltráló lymphociták uralják, míg a beteg vérében emelkedett pajzsmirigy ellenes antitesteket (anti-thyroglobulin- anti-Tg, anti-thyroid peroxidáz- anti-TPO, és TSH receptor ellenes antitestek) lehet igazolni. A betegek jelentős része euthyroid biokémiailag bár 75%-ukban az antitestek szintje lehet emelkedett. Az antitestek közül egyedül az anti-TPO mutatott összefüggést a hypothyreosis kialakulásával (Hollowell JG et al). A diagnózis szinte bizonyos ha pajzsmirigy állománya diffúzan nagyobb, tömött tapintatú és a korábban említett antitest elváltozások kimutathatóak. Egyéb autoimmun betegségek: Addison kór, 1-es típusú cukorbetegség, myasthenia gravis, kromoszómaeltérések (Down-kór, és Turner szindróma), vitiligo, anemia perniciosa jelenléte valószínűsíthetik a Hashimoto thyroiditist.

A primér hypothyreosis egyéb okai között találjuk a pajzsmirigy műtéti eltávolítását, és/vagy a radiojód kezelést, amelyet leggyakrabban pajzsmirigy daganat kezelése során alkalmaznak. Realatív új etiológiai ok a primér pajzsmirigyelégtelenségnek a. tirozin-kináz (sunitinib) kezelés következtében kialakuló hypothyreosis (Makita et al., Funakoshi és mtsai.)

Centrális vagy szekunder hypothyreosis leggyakrabban hypophysis vagy hypothalalmicus okok miatt alakulnak ki. Elsősorban daganatok: hypophyisis adenoma, craniopharingeoma, gyulladások vagy infiltráló kórképek szerepelhetnek a háttérben.

Klinikai tünetek: A betegség alattomos, lassú lefolyású. Kezdetben enyhe, nehezen felismerhető tünetek jelentkezhetnek. Sokszor hónapok, évek alatt alakul ki.  A legjellegzetesebb panaszok: fáradékonyság, izomgyengeség, menstruációs zavar, depresszió, száraz bőr, hideg intolerancia és székrekedés.

Laboratóriumi diagnosztika: a szérum TSH koncentrációja az egyedüli specifikus szűrőteszt. A vérben a T4 99.7 %-ban fehérjékhez (T4-bingind globulin és, albumin, prealbumin) kötötten szállítódik, de biológiailag aktív hatása csak a szabad hormonnak van. Jelenleg a laboratóriumok a szabad T4 meghatározást végzik, amely meghatározásokban a szabad T4 frakciót ultrafiltrálással, vagy egyensúlyi dialízis után immunoassay-ekkel mérik. Fontos kiemelni, hogy terhességben alacsonyabb értékek mérhetők. A szérum szabad T4 hormon együtt a TSH meghatározással a hypothyreosis primér vagy szekunder voltának eldöntésében van. Primér hypothyreosisban alacsony T4 és magas TSH, míg centrális vagy szekunder hypothyreosisban alacsony T4 és alacsony TSH található. A szérum szabad T4 koncentráció meghatározásának elsődleges szerepe a hyperthyreosis miatt pajzsmirigy műtéten, besugárzáson vagy antithyroidealis terápiában részesülő betegekben van, akikben a TSH alacsony maradhat még a kezelést követően néhány hétig, hónapig. Hormonpótlásban részesülő betegekben a T4 méréshez szükséges vért a gyógyszer bevétele előtt kell levenni, mert az L-thyroxin mintegy 20%-al megemeli a vér szabad T4 szintjét.  A vér szabad T3 szintjének meghatározásnak a hypothyreosis diagnosztikájában nincs szerepe mivel pajzsmirigy műtéten átesett betegekben a TSH miatt a maradék pajzsmirigyszövet hyperstimulálódik ezért a T3 lehet normális, ugyanakkor pedig pajzsmirigy betegség nélkül is lehet alacsony súlyos, krónikus betegségekben szenvedőkben.

A hormon meghatározásokat befolyásoló tényezők:   a hypothyreosis elsődleges tesztje a szérum TSH koncentrációjának meghatározása. Sok más hormonhoz hasonlóan a TSH-nak is van napszaki ritmusa, ami akár 50%-os is lehet (Caron et al), legalacsonyabb a késő délutáni órákban. Ez alapján a referencia tartománytól 40-50%-ban eltérő érték nem feltétlenül jelent a pajzsmirigybetegséget.  A pontos referencia tartomány meghatározás elengedhetetlen. Sajnos a mérésekhez használt reagensek között is jelentős eltérések lehetnek. A nem, a rassz, az életkor, az alimentáris státusz mind befolyásolják a szérum TSH szintjét. A különböző nagy esetszámot felölelő, standardizált vizsgálatok alapján a szérum TSH szintjének normális felső tartománya 4,1-4,5 mIU/L.

Számos gyógyszer és állapot befolyásolja a vérben mérhető TSH és szabad T4 szinteket. A teljesség igénye nélkül a gyakoribbak a következők: amiodaron, jód tartalmú kontrasztanyagok,  szulfonilureák, szulfonamidok, lítium, tirozin-kináz gátlók, interleukin, interferon, dopamin, dopamin agonisták (bromocriptine), glükokortikoidok, metformin, szomatosztatin analógok, phenytoin, rifampicin, phenobarbital.

Korábban alkalmazott tesztek amelyek közvetve utalhatnak hypothyreosisra

• Az alapanyagcsere meghatározása régebben arany standard vizsgálat volt. Mind az extrém magas és extrém alacsony értékek hyperthyreosisra és hypothyreosisra utaltak. Jelenleg nem használatos mivel számos egyéb tényező/állapot (láz, terhesség, daganatos betegség) befolyásolja mértékét.
• Alvás alatt csökkenő szívfrekvencia hypothyreosisra utalhat
• Emelkedett teljes koleszterin, LDL szint és Lpa értékek
• Elhúzódó Achilles ín reflex
• Emelkedett kreatinin kináz érték, elsősorban az MM frakció, ami az MB frakció megemelkedésében nyilvánulhat meg. Fontos, hogy a troponin normális  még az emelkedett MB érték esetében is.

A hypothyreosis diagnosztikáját nem ezekre a tesztekre kell alapozni, de ezek egyidejű megléte segíthetnek a helyes diagnózis felállításában.

Hypothyreosis szűrése

A különböző orvos szakmai társaságok véleménye megoszlik a hypothyreosis szisztematikus, populációs szűréséről. A közös célpopuláció, akikben felmerül a szűrés indikációja elsősorban a nőknek (35 év fellett 5 évente, 60 év felett) ajánlják, de egyértelmű haszna a szűrésnek nem bizonyított (Garber JR et. Al). Speciális kérdés a terhesek szűrése. A hypothyreosisnak a terhességre kifejtett számos kedvezőtlen hatása ismert, amelyek közé tartoznak a koraszülés, vetélés, a magzat értelmi képességének kóros volta. A terhesség során fennálló hypothyroxémia és a született gyermekek intelligenciahányadosa (IQ) közötti korreláció évtizedekig a köztudatban volt. Számos centrum ezért szisztematikusan minden terhest szűrt hyperthyreosis irányába. 2012-ben megjelent tanulmányban Lazarus és munkatársai egy nagy esetszámot felölelő, kontrolált vizsgálatban igazolta, hogy a terhesség során fennálló méréskelt fokú hypothyreosis nincs káros hatással a gyermek IQ-jára, ezért nem javasolják a terhesek szisztematikus szűrését (Lazarus és mtsai).

Hypothyreosis kezelése

A hypothyreosist egyértelműen akkor kell kezelni ha a TSH > 10 mIU/L. A hypothyreosist levothyroxinnal (L-thyroxin) kezelik. Napi egyszeri adagolás elegendő mivel az L-thyroxin féléletideje 7 nap. Egyedi dozírozás elengedhetetlen mivel az igényt a beteg életkora, testsúlya  befolyásolja. Felnőttekben átlagosan 50-200 ug thyroxin adható. Krónikus, régóta fennálló hypothyreosis kezelése során a pótlást 25 ug-mal kell kezdeni és a TSH, szabad T4 hormonértékektől függően kell beállítani.  Ilyenkor 4-6 hetenként célszerű ellenőrizni ezeket a hormonszinteket. Hypothyreosist sokan kezelhetnek, endokrinológus szakorvos felkeresése indokolt gyermekek, csecsemők esetében, terhességben, gyermekvállalás során, ha a szokásos kezelési sémával nehezen állítható vissza az euthyroid állapot, a pajzsmirigy strukturális elváltozásai (göb, csomó, daganat) esetében, egyéb endokrin kórkép jelenlétekor (mellékvese, hypophysis betegség).

Összegzés, javaslatok a napi háziorvosi gyakorlat számára

• A hypothyreosis szűrésében a TSH meghatározás az egyetlen elfogadott teszt, koleszterin mérés, reflex idő mérés, anyagcsere mérés nem haználható hypothyreosis diagnózisának felállításában
• A TSH referencia tartománya módszer függő, amennyiben nem áll rendelkezésre a laboratóriumban meghatározott referencia tartomány a 4,12 mIU/L-t kell a normál tartomány felső értékének tekinteni. Terhességben: első trimeszterben 2.5 mIU/L, második trimeszterben: 3.0 mIU/L és harmadik trimeszterben 3.5 mIU/L.
• A > 10 mIU/L TSH esetében L-thyroxin terápiát kell kezdeni
• Anti-TPO meghatározás indokolt.
1. szubklinkus hypothyereosis esetében
2. feltételezett autoimmun thyroiditis esetén
3. többszörös vetélés esetén
• TRAK meghatározás indokolt
1. Graves kórban szenvedő betegekben
2. kezelt Graves kórban szenvedő betegekben, a terhesség tervezése során

• Szabad T4 meghatározást együttesen a TSH-val a thyroxin terápia beállítása során kell kérni
• Szabad T4 meghatározást terhesség során csak a trimeszter- és assay-specifikus referencia tartományok ismeretében javasolt elvégeztetni
• Szabad T3 meghatározást nem javasolt hypothyreosis diagnózisa során végeztetni
  
  

Ajánlott irodalom

• Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab. 2022;87:489-499. [EL1]
• Makita N, Iiri T. Tyrosine kinase inhibitor-induced thyroid disorders: a review and hypothesis. Thyroid. 2013 Feb;23(2):151-9.
• Funakoshi T, Shimada YJ. Risk of hypothyroidism in patients with cancer treated with sunitinib: a systematic review and meta-analysis. Acta Oncol. 2013 May;52(4):691-702..
• Lazarus JH, Bestwick JP, Channon S, et al. Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function. N Engl J Med 2012; 366:493-501
• Caron PJ, Nieman LK, Rose SR, Nisula BC. Deficient nocturnal surge of thyrotropin in central hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab.1986;62:960-964. [EL3]
• Garber JR, Cobin RH, Gharib H, Hennessey JV, Klein I, Mechanick JI, Pessah-Pollack R, Singer PA, Woeber KA; American Association of Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce on Hypothyroidism in Adults. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract. 2012 Nov-Dec;18(6):988-1028.
• Tulassay Zsolt: A belgyógyászat alapjai Medicina Könyvkiadó (2. kötet) 2007, ISBN 9789632260747

A KVÍZKÉRDÉSEK MEGVÁLASZOLÁSÁHOZ KATTINTSON IDE!