A D-vitamin-pótlás előnyei COVID-19-ben: valós hatás vagy álhír?

Bevezetés: koronavírusok, D3-vitamin

Nyolc, humán patogén koronavírust írtak le eddig. Ebből öt enyhe megbetegedést okoz, míg 3 koronavírus okozta pandémia fordult elő eddig az emberiség történetében. A SARS-CoV (severe acute respiratory syndrome /SARS/ koronavírus) okozta SARS 2003 járvány (8000 megbetegedést és 774 halált okozva 37 országban), a MERS-CoV okozta (Middle East respiratory syndrome /MERS/) 2012-es járvány (eddig 2494 megbetegedést és 858 halált okozva) és a COVID-19, amit a SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome koronavírus-2) okoz (genomja 86,9%-ban egyezik a SARS-CoV genomjával). A COVID-19 betegség halálozási rátája alacsonyabb a SARS és a MERS járványokénál, ahol 10% és 34% volt.

Nincs D-vitamin-pótlással történt gyógyszervizsgálat egyik pandémiában sem, és arról sem tudunk, hogy van-e különbség a COVID-19-ben szenvedő panaszmentesek és szövődményes betegek D-vitamin szintje között. Van azonban számos adat arról, hogy a D3-vitaminnak van vírusellenes hatása, illetve, hogy a D-vitamin-hiánynak szerepe van a COVID-19-re is jellemző súlyos szövődmények rizikójában: ezek a felsőlégúti akut vírusos gyulladás, az ARDS, a magas interleukin-6 szint (és a citokinvihar szindróma), illetve az ACE2 enzim szintjének növelése. Bár a D3-vitamin 2000-nél több gént szabályoz, számos álhír létezik, ami a D3-vitamin pluripotens szerepére utal, amit tovább nehezít az, hogy szinte bárki bármit állíthat a D-vitamin szükséges dózisáról is.  

A D3-vitamin autokrin és parakrin módon egyaránt ható szteroidhormon, azaz nemcsak szisztémásan van hatása, hanem lokálisan is képződik vagy aktiválódik, és ilyenkor helyben hat. Az aktív D3-vitamin felelős minden hatásért, a D-vitaminpótlás során alkalmazott D-vitaminok leginkább ún. natív készítmények, amelyet a szervezetnek még aktiválnia kell. Az egyszerűség kedvéért, amikor D3-vitamint említek, akkor azon az aktív D3-vitamint értem, illetve D-vitamin pótlás alatt - a leggyakrabban használt - natív készítményekkel való kezelést értem.

A D-vitamin SARS-CoV-2 ellenes lehetséges hatásának immunológiai alapjai

Forrás: 123rf.com (archív)

Számos bizonyíték van arra, hogy a D3-vitaminnak van vírusellenes hatása. Az immunrendszer monocyta-makrofág sejtjeiben van D3-vitamin aktiváció, sőt D3-vitamin receptoruk (VDR) is van. D3-vitamin hatására a veleszületett immunrendszer részét képező monocytákban (részben az ún. Toll-like 1 és 2 receptoroknak a kórokozó által elindított aktivációjának hatására) antimikrobás fehérjék, pl. cathelicidin és a β-defenzin 4A fehérjék képződnek.

A D3-vitaminnak szerepe van a specifikus immunválasz regulálásában is. A T helper 1 (Th1) típusú immunválasz alapvető a vírusok leküzdésében. A D3-vitamin szabályozza a Th1 típusú immunválaszt, e hatás részben közvetlenül, a T-sejteken és a Th1-citokinek csökkent termelése útján, illetve indirekt módon, a Th1 irányú válaszok csökkentésével jön létre. Ily módon a D3-vitamin immunszupresszív hatást fejt ki. A szövetkárosodást és a gyulladást csökkentő, reguláló T-sejtek (Treg) optimális működéséhez is szükség van D3-vitaminra. Igazolták, hogy a D3-vitamin a Th1/Th2 egyensúlynak a Th2 irányú elmozdításával növeli a Treg-sejtek számát és fokozza azok működését. A Th1 sejtek gátlása révén csökkenti többek között az IL-6 citokin szekrécióját. A reguláló T-sejteket növelő és a szupresszor T-sejteket gátló hatása révén megvalósuló hatása csökkenti tehát a gyulladást és az immunrendszer aktivációjának mértékét, illetve fokozza a patogén elleni célzott immunválaszt.

Az immunrendszer tehát mind pro- mind antiinflammatorikus citokineket termel a vírusos (és bakteriális) fertőzés hatására, ahogy ezt COVID-19-ben meg is figyelték: az egyik ilyen az IL-6. D3-vitamin jelenlétében gátlódik egyes gyulladásos (proinflammatrikus) citokinek (a COVID-19 szempontjából legfontosabb az IL-6) termelődése a veleszületett immunrendszer sejtjeiben, és egyben fokozza a makrofágok által termelt anti-inflammatorikus citokinek produkcióját. Ez a D3-vitamin immunmoduláns antimikrobás hatása és ez azért lényeges, mert a betegek egy része épp az immunrendszer túlreakciója miatt hal meg (ennek neve cytokine storm szindróma, vagy cytokine release szindróma, és ez vezet részben az ARDS kialakulásához is). Az IL-6 szérumszintjét több vizsgálat prognosztikai faktorként írta le COVID-19-ben.

A D-vitamin SARS-CoV-2 ellenes lehetséges hatásának receptorszintű alapja: az ACE2 enzim

A COVID-19 pandémiáért felelős SARS-CoV-2 az ACE2 enzim (angiotenzin-konvertáló enzim 2) segítségével jut be a sejtekbe. Az alveoláris sejtek felszínén van a legtöbb ACE2, de a szívben és a gasztrointesztinális (GI) epithelialis sejtek felszínén és a vesében is megtalálható. Ez magyarázza a légúti és GI-tünetek gyakoriságát és súlyosságát a fertőzésben, valamint arra is magyarázatot adhat, hogy fulmináns miokarditiszt, de egyéb kardiovaszkuláris (KV) károsodásokat is leírnak COVID-19-ben. Az ACE2 sejtmembránhoz kötött enzim, funkcionális sejtfelszíni receptora a SARS-CoV-2-nek: ezt használja a vírus a dokkoláshoz, belépéshez és a replikációhoz is.

Igazolták, hogy az ACE2 túlexpressziója fokozza a SARS-CoV szívizomsejtbe való bejutását és replikációját. Igazolt az is, hogy magas ACE2 szint mérhető számos KV megbetegedésben és az ehhez vezető egyéb állapotokban, mint pl. magas vérnyomás vagy a 2-es típusú diabetes mellitus. Az ACE az angiotenzin II szintet növeli, míg az ACE2 ennek a szintjét csökkenti úgy, hogy az előnyös hatású angiotenzin 1-7-té alakítja át. Az emelkedett ACE2 az említett állapotokban kompenzatórikusan emelkedik, mert a szervezet a magas renin-angiotenzin rendszer (RAS) aktiváció ellen védekezik. Az ACE2 kardioprotektív (RAS-gátló hatású), de az ebben a betegcsoportban gyakran használt ACE-gátló/ARB-kezelés is emeli az ACE2 szintjét. Ezért merülhetett fel az, hogy ezek a gyógyszerek fokozzák a SARS-CoV-2 fertőzés rizikóját a magasabb ACE2 kapcsán, ugyanakkor ez a már létrejött fertőzés esetén előnyös. A SARS-CoV-2 fertőzés downregulálja az ACE2-t, de ARDS-ben is csökkent az ACE2 aktivitás. Minden olyan tényező, ami COVID-19 fertőzés esetén valóban emeli az ACE2 szintet vagy aktivitást, az védi a tüdőt, kardioprotektív, segítheti a gyógyulást. A D3-vitamin igazoltan emeli az ACE2 szintet, sőt a D3-vitaminnak ugyanezért van eleve vérnyomáscsökkentő hatása: gátolja a RAS-t.

Összefoglalva: bár az ACE2 szint fokozásával a fertőzés rizikója nőhetne D-vitamin-kezelés, vagy akár megfelelő D-vitaminszint esetén (a D-vitamin-hiányhoz képest), de ezt messze-messze ellensúlyozza a D-vitamin celluláris immunitást és az adaptív immunválaszt erősítő, vírusölő additív hatása. Így kizárólag az ACE2 potenciálisan magasabb aktivitásából eredő, alapvetően a szövődmények elleni előnyei érvényesülhetnek.

Akut légúti megbetegedések, ARDS és D3-vitamin

Az akut tüdőkárosodás és annak legsúlyosabb manifesztációja, az ARDS (acute respiratory distress syndrome) a leggyakoribb legsúlyosabb szövődményei a SARS-CoV-2 fertőzésnek. Igazolt, hogy ARDS-ben alacsony az ACE2 szint (ACE2 génkiütött egérben ARDS alakulhat ki), ennek növelése pedig előnyös hatású. A Gram-negatív baktériumok membránjában is megtalálható lipopolysaccharid glikoprotein (LPS) kezeléssel állatkísérletben ARDS indukálható. ACE2 overexpresszióval az LPS indukálta ARDS kivédhető. A fent leírtak miatt nem meglepő, hogy aktív D3-vitamin- (calcitriol-) kezeléssel (az ACE2 szint növelése révén) szintén kivédhető volt az LPS ARDS-t indukció hatása.

Egy 208 beteggel végzett placebo kontrollos vizsgálatban 104 egészséges nőt 36 hónapig kezeltek D-vitaminnal: két évig 800 NE, majd egy évig 2000 NE D-vitamint kaptak. A vizsgálati végpont a légúti infekciók száma volt, amelyet a betegek spontán bejelentése alapján fogadtak el. A kezelt csoportban szignifikánsan kisebb volt a bejelentett légúti infekciók száma, sőt, kevesebb epizódot regisztráltak a 2000 NE, mint a 800 NE szedése esetén. A D-vitamin-pótlás során természetesen emelkedett a D-vitaminszint.

Egy metaanalízis azt igazolta, a napi maximum 2000 NE D-vitamin-bevitel biztonságosan és hatásosan csökkenti az akut légúti fertőzéseket D-vitamin-hiányos emberekben. A D3-vitamin az ARDS-ben észlelt alveoláris sérülést is mérsékli. Egy 11321 fővel végzett vizsgálatban a D-vitamin pótlása szignifikánsan, 12%-kal növelte meg a bakteriális és virális légúti fertőzés elleni védelmet. Ez a protektív hatás szignifikánsan, 19%-kal nagyobb volt azok körében, akik napi vagy heti adagolásban alkalmazták a D-vitamint, szemben azokkal, akik a havi egy adagban használták a D-vitamint. A légúti fertőzések előfordulása akkor csökkent a legjobban (70%-kal), ha D3-vitamin-hiányos alany alkalmazta a pótlást.

Obszervációs vizsgálatok alapján a D3-vitamin-hiány független rizikófaktora az akut vírusos légúti infekciónak. Klinikai vizsgálatok metaanalízise a D-vitamin pótlás enyhe védő hatását igazolta a vírusos légúti fertőzésekkel szemben. Egy klinikai vizsgálat szerint az optimális D-vitamin dózis 1000-4000 NE között van a légúti fertőzések csökkentése terén és különösen azok esetén van nagy előny, akik a 40. északi szélesség fok felett élnek. A megfelelő D-vitamin-szint kevésbé súlyos tüneteket okoz és egyben csökkent gyulladással jár a vírusfertőzött betegekben. Mindezek miatt feltételezhető, hogy a SARS-CoV-2 elleni védekezésben, a D3-vitamin-hiányos emberekben a D-vitamin-pótlás előnyös. Az akut légúti fertőzések rizikójának és az ebből eredő halálozás csökkentése érdekében elérendő D-vitaminszint ellentmondásos a vizsgálatok alapján, de a legvalószínűbbnek a 40-60 ng/ml (100-150 nmol/l) tűnik, bár van olyan adat is, ami már 20ng/ml felett ezt előnyösnek találja.

Más vírusbetegségek és D3-vitamin

Egy klinikai vizsgálat azt igazolta, hogy a 4000 NE D-vitamin-pótlás csökkenti a dengue vírus-fertőzés rizikóját. Előnyeit látták H5N1 influenzavírus okozta tüdőkárosodásban is. HIV-ben sokan adjuváns kezelésként is használják, mert a normál D-vitaminszint vírusfertőzés esetén az antiretrovirális (ART) kezelés hatékonyságát fokozza. HIV-ben a D3-vitamin-pótlás emeli a CD4+ T-sejtszámot (a limfopénia a SARS-CoV-2 egyik következménye). HIV betegekben az alacsony D-vitaminszint korrelál a magas IL-6 szinttel. Feltételezhető tehát, hogy a megfelelő D-vitaminszint - adjuváns kezelésként - csökkenti a COVID-19 fertőzés rizikóját, és csökkenti a halálozást. Egy adat szerint a legalább 40-50 ng/mL (100-125 nmol/l) D-vitaminszint csökkentette a kórházi fertőzések számát obszervációs vizsgálatokban. A COVID-19 kapcsán minden kórházban lévő betegnek és a személyzetnek is el kellene ezt a szintet érnie.

COVID-19 halálozás a földrajzi helyzet tükrében

Az Egyenlítőtől északra és távolabb fekvő országok felett (így hazánkban is!) ősszel és télen a D3-vitamin képződés szempontjából nem megfelelő mennyiségű a testet érő napsugárzás (és UVB). A Napból a Föld felszínére érkező UVB-sugárzást az atmoszféra is megszűri: leginkább vastagságával, azaz, a Föld adott helyének Naphoz való közelsége is fontos, vagyis a déli félteke mindig közelebb van a naphoz, jóval több UVB sugárzást biztosítva az itt élőknek. Fontos, hogy az ózonréteg, a felhők, por, pára, szerves anyagok (környezetszennyezés) is szűrik az UVB-sugarakat. Igazolták, hogy a nap UVB-sugárzása egészen az 54. északi szélességi fokig csak nyáron/koraősszel alkalmas kizárólag a D3-vitamin-szintézishez (Magyarország is itt helyezkedik el). Vizsgálatok igazolták, hogy Közép-Európában a nyári és a téli D-vitaminszint között 14-15 ng/ml (35–37,5 nmol/l) különbség van.

Nagyon óvatosan kezelendő, de nem meglepő, hogy a 35. szélességi fok felett a COVID-19 halálozás, úgy tűnik, nagyobb. Ez magyarázható a napfényes órák számával, ami pedig D3-vitamint is jelent. A COVID-19 halálozási rátáját az északi féltekén találták a legmagasabbnak: 5,2%-22%, míg az egyenlítő környékén ez 3,1%-9,5%, a déli féltekén pedig 0,7%-8,7%. Két okkal magyarázzák ezt: egyrészt az északi féltekén többen szenvednek a halálozási rizikót ismerten fokozó, krónikus kardiopulmonális és metabolikus megbetegedésekben. A másik pedig adódik: északról dél felé haladva csökken a D3-vitamin-hiány előfordulása a Napból érkező UVB éves hatása miatt. Az északi féltekén a napfényhiányos időszakban a lakosság döntő többsége D3-vitamin-hiányban szenved, pl. Észak-Olaszországban, vagy Spanyolországban az idősek körében nagy a D3-vitamin-hiány előfordulása. Ugyanakkor, az északi félteke északi országaiban a halálozás alacsonyabb, ami pedig azzal magyarázható, hogy ezek az államok, felismerve az itt előforduló D3-vitaminhiány gyakoriságát és annak következményeit, nagy energiát fordítanak a D3-vitamin pótlására. Ezt az összefüggést az USA államaiban is leírták, mert a 40. szélességi fok feletti államokban a COVID-19 halálozási ráta szignifikánsan nagyobb jelenleg, mint az egyenlítőhöz közelebb esőkben (6,0% vs. 3,5%).

Összefoglalás

Kórházban kezelt, nem kritikus állapotú COVID-19 betegek táplálási protokolljában (hiszen a tápláltsági állapot önmagában kimeneteli faktor az akut fertőzések esetén is) a korai táplálására vonatkozó nemzetközi irányelv a következőket írja: ha a D-vitamin szintje 20 ng/ml alatt van, kapjon a beteg azonnal 50 000 NE D-vitamint hetente, ha pedig 20-30 ng/ml közötti akkor heti 25 000 NE-t.

A COVID-19 betegséggel kapcsolatos, már egyértelmű klinikai adatok kapcsán, a következőkben igazolódott a D-vitamin-szuplementáció haszna: csökkenti az IL-6 plazmaszintjét, diabéteszes betegekben csökkentette a CRP szintjét, és a D3-vitamin-hiány hozzájárul az ARDS kialakulásához. Krónikus megbetegedésekben szenvedő betegekben alacsonyabb a D-vitamin szintje, ezek a betegek veszélyeztetettebbek a COVID-19 szövődményeire. A D3-vitamin-hiány fokozza a trombózist, ami COVID-19-ben szintén egy feltárt komplikáció.

Az EMMI által kibocsájtott szakmai „a SARS-CoV-2 okozta fertőzések (COVID-19) megelőzésének és terápiájának kézikönyve: az elsődleges megelőzés lehetőségei” a megelőzés fejezetben a következőket írja le: „A szervezet ellenállóképességét, az immunrendszert különböző vitaminok szedésével erősíteni lehet. Vírusellenes vitamin nincsen, de a szervezet védekezésében meghatározó sejtjeink működése külső támadás esetén fokozottan igényelhet külső erőforrásokat. A C és D vitamin esetében nem a speciális hatásaik, hanem az általános kondicionáló szerepük fontos.” Ezek az egyszerű mondatok a fenti összefoglaló alapján remélhetőleg tudományos megalapozottságot öltenek.

Irodalom

Caccialanza R, Laviano A, Lobascio F, és mtsai: Early nutritional supplementation in non-critically ill patients hospitalized for the 2019 novel coronavirus disease (COVID-19): Rationale and feasibility of a shared pragmatic protocol. Nutrition. 2020:110835

Ludwig E, Kriván G. A D-vitamin-hiány és az infekciók. LAM KID. 2012;2:21-26.

Jakovac H. COVID-19 and vitamin D-Is there a link and an opportunity for intervention? Am J Physiol Endocrinol Metab. 2020;318:E589.

Rhodes JM, Subramanian S, Laird E, és mtsai. Editorial: low population mortality from COVID-19 in countries south of latitude 35 degrees North supports vitamin D as a factor determining severity. Aliment Pharmacol Ther. 2020 Apr 20.

Kakodkar P, Kaka N, Baig MN. A Comprehensive Literature Review on the Clinical Presentation, and Management of the Pandemic Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Cureus. 2020;12:e7560.

La Vignera S, Cannarella R, Condorelli RA, és mtsai. Sex-Specific SARS-CoV-2 Mortality: Among Hormone-Modulated ACE2 Expression, Risk of Venous Thromboembolism and Hypovitaminosis D. Int J Mol Sci. 2020;21.pii:E2948

A 2020. évben azonosított új koronavírus (SARS-CoV-2) okozta fertőzések (COVID-19) megelőzésének és terápiájának kézikönyve. 2020 március 25.

Marik PE, Kory P, Varon J. Does vitamin D status impact mortality from SARS-CoV-2 infection? Med Drug Discov. 2020 Apr 29:100041.

Silberstein M. Vitamin D: A simpler alternative to tocilizumab for trial in COVID-19? Med Hypotheses. 2020;140:109767.

Grant WB, Lahore H, McDonnell SL, és mtsai. Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths. Nutrients. 2020;12(4).pii:E988.