PROF. DR. JERMENDY GYÖRGY cikkei

A diabetológiai szakmai közvéleményt meglepetésként érte, hogy az ACCORD vizsgálat intenzív anyagcserekontroll ágát biztonságossági okok miatt, idő előtt, február elején lezárták.

Az ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) terve az ezredforduló táján született meg. Jól ismert, hogy a 2-es típusú diabétesz az érintettek meredeken növekvő száma miatt komoly népegészségügyi gondot jelent, a társuló szív- és érrendszeri betegségekben szenvedők kezelése, rehabilitációja tetemes egészségügyi kiadással jár. Napjainkban az elhízás, illetve az ennek talaján megjelenő 2-es típusú diabétesz pandémiaszerű terjedése igen komoly gondokat vet fel.
  A vizsgálat három fő kérdés megválaszolását tűzte ki célul 2-es típusú diabéteszben: előnyösebb-e az intenzív (6 százalék alatti HbA1c-célértéket kitűző) anyagcserekontroll a hagyományosnál (HbA1c-célérték: 7,0–7,9 százalék); előnyösebb-e az intenzív (120 Hgmm alatti szisztolés célértéket kitűző) vérnyomás-beállítás a szokásos (140 Hgmm alatti szisztolés célértékkel meghatározott) kontrollnál; előnyösebb-e az önmagában adott sztatinnál a sztatin–fibrát kombináció a HDLkoleszterin- szint emelésével és a trigliceridszint csökkentésével összefügésben?
  Ebből látható, az ACCORD az intenzív anyagcsere-, hipertóniaés lipidkontroll eredményességének megítélését jelölte ki alapvető feladatául. A vizsgálat az Egyesült Államokban és Kanadában zajlik, az előzetes számítások alapján a bevonandó betegek számát körülbelül 10 000 főben határozták meg. A betegbeválasztás egy előfázist követően 2003-ban kezdődött és 2005 végén zárult. A betegek követését 4–8 év közöttire tervezik, így a vizsgálat zárása 2009- ben, az eredmények közlése pedig 2010-ben várható. A tanulmány nagyságára jellemző, hogy a tervet, a beválasztási kritériumokat, a betegbesorolás tapasztalatait részletesen taglaló közlemények az American Journal of Cardiology teljes szupplementumát (99:12A, 2007. jún. 18.) töltötték ki. A tanulmánynak saját honlapja van (www.accordtrial.org), ahol az alapvető adatok szintén fellelhetők.
  A véletlen besorolásos, prospektív, kettőzött 232 faktoriális elrendezésű vizsgálat fokozott kardiovaszkuláris (CV) kockázatú (CV betegségben szenvedő, vagy legalább két további klasszikus kockázati tényezővel rendelkező) betegeinek átlagos életkora 62 év, 2-es típusú diabéteszük átlagos fennállása 10 év volt. A vizsgálat során független bizottság értékeli a kimeneteli eseményeket, egy másik pedig a biztonságossági adatokat ellenőrzi. A tanulmányban elsődleges végpontként a CV nagy események (nem végzetes szívinfarktus, nem végzetes szélütés, CV okú halál) első fellépte szerepel. A vizsgálat felépítését, az egyes ágakra besorolt betegek számát a táblázat tünteti fel.
  Váratlan fejleményként 2008. február 6-án gyorshírben jelentették be, hogy az ACCORD intenzív anyagcserekontroll-ágát biztonságossági okok miatt bezárták, az itt szereplő betegeket átsorolták a szokásos kezelési célértékkel futó anyagcsereágba. A zárás oka az volt, hogy a halálos kimenetelű események gyakorisága jelentősen nagyobb volt az intenzív (257 haláleset; 14/1000/év), mint a standard kezelési ágon (203 haláleset; 11/1000/év). Az ACCORD hipertónia- és lipidága zökkenőmentesen folytatódik.
  A részletes adatok egyelőre nem ismertek. Mint néhány előzetes analízis rámutatott, bár az intenzív kezelési ágon a nem végzetes események száma csökkenő tendenciájú volt, ezt ellensúlyozta a mortalitás (különösen a hirtelen szívhalál) növekedése. Külön hangsúlyt fektettek arra, hogy megvizsgálják az események alakulásának esetleges összefüggését a rosiglitazon alkalmazásával, de ilyen összefüggés nem volt.
  A gyorshírként közzétett fejlemények végső értékelésére még várni kell. Úgy látszik azonban, hogy a 2-es típusú cukorbetegek túl szigorú (6,0 százaléknál kisebb) HbA1c-célértékre történő kezelésének (legalábbis a vizsgált betegpopulációban) komoly veszélye van. Az ADA-EASD (Amerikai Diabétesz Társaság – Európai Diabétesz Társaság) közös ajánlása a 7,0 százaléknál kisebb HbA1cérték elérésére való törekvést jelölte ki célul. A még szintén zajló ADVANCE vizsgálat kutatói szintén gyorshírben közölték, hogy az ACCORD fejleményei nyomán áttekintették az ADVANCE adatbázisát és az anyagcsereágon (ahol az intenzív kezelés HbA1ccélértéke 6,5 százalék alatti volt) nem figyeltek meg mortalitásnövekedést.
  Nem vitás, hogy az ACCORD – a jelenlegi váratlan fejlemény ellenére – jelentősen bővíteni fogja ismereteinket a 2-es típusú diabéteszben folytatandó terápiáról, ezért mindenki érdeklődéssel várja az anyagcsereág részletes adatait, illetve az egész tanulmány majdani végső eredményeit. Nem a mostani esemény volt tehát a végső akkord.

Többen nehezményezték néhány éve a rosuvastatin törzskönyvezésekor, hogy a regisztrálás csak a lipidértékek terén megmutatkozó hatékonyság és biztonságosság alapján történt meg. A klinikai kimeneteli adatokat elemző vizsgálat kedvező eredményei most a JUPITER idő előtti bezárását tették indokolttá.

Március 31-én gyorshírben jelentették be, hogy a JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) vizsgálatot a tervezett követési idő elérése előtt leállították, miután a független szakértői testület véleménye szerint egyértelműen bizonyítható volt a rosuvastatin előnye a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentése terén a placebóhoz képest.
  A vizsgálatot annak megítélésére tervezték, hogy rosuvastatin adásával megelőzhető-e a kardiovaszkuláris események kialakulása olyan felnőttek körében, akik LDL-koleszterin-szintje nem magas (<3,36 mmol/l), de az emelkedett CRP-szint (> 2 mg/l) jelzi a fokozott kardiovaszkuláris kockázatot. Az alapadatokat tartalmazó közlés szerint (Am J Cardiol 2007;100:1659–1664) a vizsgálatba 17 802 beteget vontak be, az aktív ágon szereplők napi 20 mg rosuvastatint kaptak. A több országra kiterjedő, véletlen besorolásos, placebokontrollos vizsgálatot több mint 1200 centrumban végezték. A férfiak életkora 50, a nőké 60 év felett lehetett, a kórelőzményben nem fordulhatott elő szívinfarktus, stroke vagy artériás revaszkularizáció. Ily módon a JUPITER primer prevenciós tanulmánynak tekintendő.
  A sztatinok csoportjában hat készítményt (simvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, atorvastatin, rosuvastatin) teszteltek intenzíven, s most már mindegyik képviselővel kapcsolatban rendelkezésre állnak a kemény klinikai végpontokat vizsgáló tanulmányok eredményei. Ezek alapján körvonalazódik, hogy a kardiovaszkuláris kockázat csökkentése csoporthatásként lesz értelmezhető, bár az egyes készítmények között a részletek (dózis, tolerálhatóság, metabolizmus, mellékhatás- gyakoriság) terén vannak különbségek. A szakma kíváncsian várja a részleteket, amelyekre a gyorshír természeténél fogva nem térhetett ki.
  A JUPITER eredménye feltehetően jól illeszkedik majd az ASTEROID vizsgálatban találtakhoz (napi 40 mg rosuvastatin két éven keresztüli adása biztonságos és kellően hatékony, miután a betegek 75 százalékánál az LDL-koleszterin értéke 1,8 mmol/l alá került, és IVUS technikával a betegek kétharmadánál az ateroma regresszióját lehetett dokumentálni; (JAMA 2006;295:1556–1165).

Fix kombinációval bővült júniustól az orális antidiabetikumok köre. A roziglitazon- (tiazolidindion) és glimepirid- (szulfanilurea) tartalmú készítmény két támadásponton – az inzulinrezisztencia mérséklésével és az inzulinszekréció fokozásával – fejti ki hatását.

A szakmai közvélemény örömmel fogadja, hogy hazánkban új, fix kombinációs orális antidiabetikum kerül forgalomba. A roziglitazon jól ismert módon az inzulinrezisztencia csökkentésével fejti ki hatását, a szulfonilurea-csoportba tartozó glimepirid pedig inzulinszekretagóg szerként a hasnyálmirigy béta-sejtjein hatva fokozza az inzulinszekréciót. A roziglitazon az experimentális adatok szerint megóvja a hasnyálmirigy bétasejtjeit, e ténynek – amennyiben ezt a humán megfigyelések is megerősítik – nagy jelentősége lehet a 2-es típusú diabétesz progresszív kórlefolyásának megváltoztatásában. Kétségtelen, hogy a roziglitazon (a DREAM tanulmány adatai szerint) érdemben csökkenti a csökkent glükóztolerancia 2-es típusú diabétesszé alakulásának kockázatát. Monoterápiaként adva a roziglitazon újonnan felismert 2-es típusú cukorbetegek körében (az ADOPT vizsgálat adatai alapján) a metforminhoz, illetve a glibenclamidhoz viszonyítva értékelhetően hosszabb ideig biztosít jó anyagcserehelyzetet, azaz 7 százalék alatti HbA1c-értéket.
   A 2-es típusú diabétesz kórfejlődésében mind az inzulinrezisztenciának, mind az inzulinszekréció csökkenésének jelentősége van. Az új fix kombináció egyszerre igyekszik korrigálni mindkét kórélettani folyamatot. A fix kombinációk különösen fontosak olyan betegségek (pl.: diabétesz, hipertónia) kezelése terén, ahol a betegeknek több gyógyszert kell egyszerre szedniük, mert fix kombináció alkalmazásakor várható a páciensek együttműködési készségének javulása.
   Napjainkban a 2-es típusú diabétesz kezelése életmód-terápia mellett metforminnal kezdődik. A metformint 50 éve ismerjük: biztonságos és hatékony készítmény. Ha ez a szer önmagában nem elégséges, akkor kombinációra van szükség. E téren több lehetőség is kínálkozik, például a szulfonilurea, az inzulin vagy a roziglitazon. A metformint általános tapasztalat szerint a betegek körülbelül 10 százaléka nem tudja szedni gasztrointesztinális mellékhatás miatt. Ilyenkor a kezelés szulfonilurea-készítménnyel vagy roziglitazonnal indítható (természetesen választható inzulin is, de a betegek általában a tablettás kezelést preferálják). A következő kombinációs kezelési lépést (roziglitazon plusz szulfanilurea) jelentősen megkönnyíti az új fix kombináció elérhetősége.
   A roziglitazonnal kapcsolatban napjainkban a kardiovaszkuláris mellékhatások kérdése áll az érdeklődés előterében (NEJM2007; 356;2457–71). Ezt a körülményt érdemes nem elhamarkodottan megítélni. Nyilvánvaló, hogy e téren még további vizsgálatok szükségesek. A szakmai közvélemény várja a RECORD vizsgálat végső eredményét – az időközi elemzés adatait június 5-én a New England Journal of Medicine online kiadásában közzétették (content.nejm.org/cgi/content/ abstract/NEJMoa073394v1). Ezek az adatok fontosak, de nem perdöntőek, mert az időközi elemzés természetéből adódóan a statisztikai erő nem volt elégséges ahhoz, hogy határozottan állást lehessen foglalni a kardiovaszkuláris mellékhatásokról. A vita lezárultáig a roziglitazonnal kapcsolatban a hazai alkalmazási előiratot kell szem előtt tartani, mind az indikáció, mind a kontraindikációk terén. Fontos tudni, hogy utóbbiak között ott szerepel a NYHA (New York Heart Association) I–IV. stádiumú szívelégtelenség.