Lercanidipin – a sokoldalú kalciumcsatorna-blokkoló

A hipertóniások száma eléri az 1 milliárdot. A terápiás lehetőségek javulása ellenére is, a nem célértéken levő hipertóniások arányszáma továbbra is magas. A célértékek elérésének egyik fő akadálya a beteg együttműködésének hiánya, amelynek hátterében gyakran a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek nemkívánatos mellékhatásai állnak. Ezért a gyógyszerfejlesztés fókuszában a hatékony, de minimális mellékhatással bíró gyógyszerek kutatása áll. A kalciumcsatorna-blokkolók közül a hosszú hatású dihidropiridin típusú Ca- csatorna-blokkolók a legújabb ajánlások szerint ismét a vérnyomáscsökkentő terápia fókuszába kerültek, hiszen kedvezően befolyásoljak a kardiovaszkuláris mortalitást és az anyagcserestátuszt.

A lercanidipin olyan képviselője a fenti hatástani csoportnak, amely kifejezett érfal-szelektivitással bír, mellékhatásprofilja a legkedvezőbb, kiválóan tolerálható. Számos vizsgálat igazolja pozitív hatását az endotheldiszfunkcióra, a vazospasztikus anginára is, kiválóan kombinálható egyéb vérnyomáscsökkentő szerekkel. Ezért a lercanidipin a vérnyomáscsökkentő kezelés alappillére lehet.

A lercanidipin 3. generációs, kifejezett vazoszelektivitással bíró kalciumcsatorna-blokkoló. Hosszú, egyenletes vérnyomáscsökkentő hatásán túl kimutatottan javítja az endotheldiszfunkciót, helyreállítja a baroreceptor-reflexet. Kiválóan tolerálható akár időskorban is, anyagcsere-semleges. Az elmúlt évtizedekben a kalciumcsatorna-blokkolók az antihipertenzív terápia fókuszába kerültek. Bár a rövid hatású dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkolók – a szimpatikus aktiváció és tónusfokozás útján – növelhetik a kardiovaszkuláris morbiditást, az elhúzódó hatású vazoszelektív gyógyszerekről mindez nem mondható el, sőt hosszú távú előnyös hatásuk a major kardiovaszkuláris eseményekben bizonyított (1). Az Európai Hypertonia Társaság ajánlása szerint a hosszú hatású dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkolók – az ACE-gátló/ARB-csoporttal együtt az elsőnek választandó gyógyszerek az esszenciális hipertónia kezelésére (2). A különböző kalciumcsatorna-blokkolók között jelentős különbség van. A szelektivitás, hatástartam és kiegészítő hatások tekintetében a lercanidipin olyan 3. generációs kalciumcsatorna-blokkoló, amely vérnyomáscsökkentő hatásán túl egyéb hasznos tulajdonságokkal is rendelkezik.

A lercanidipin tulajdonságai, hatása, vazoszelektivitása

A lercanidipin a többi dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkolóhoz hasonlóan az érfali simaizomsejt feszültségfüggő L-kalciumcsatornáihoz kötődik, megakadályozva a kalcium beáramlását a simaizomsejtbe, gátolva az érfali simaizom kontrakcióját (3). A csatornához kötődés pH- és potenciálspecifikus, alacsonyabb pH-n és alacsonyabb potenciálnál (–40 mV) a kötődés kifejezettebb. Megvizsgálva a hasonló L-csatornával bíró érfali simaizom- és cardiomyocytákat megállapítható volt, hogy a lercanidipin az érfali simaizomsejtekhez 2 nagyságrenddel alacsonyabb dózisban is kötődik, tehát a terápiás adagban alkalmazott lercanidipin a szívizom sejtjeire nem hat, vagyis a szernek nincs negatív inotrop hatása (4). A molekulát tovább vizsgálva megállapítható volt, hogy bár a szérumban a gyógyszer felezési ideje nem túl hosszú, lipofilitása miatt a célszervben hosszú ideig, csaknem változatlan koncentrációban mutatható ki, egyenletes, tartós Ca-csatorna-blokkoló hatást biztosítva (5, 6).

A lercanidipin terápiás hatása

Fentiek alapján a lercanidipin egyenletes vérnyomáscsökkentést biztosít napi egyszeri adagban is, anélkül, hogy a szívizomra kimutatható negatív inotrop hatása lenne. Hatása lassan épül fel, elhúzódóan tart, ezért a rövid hatású Ca-csatorna-blokkolókkal szemben frekvenciaemelő, szimpatikus tónusfokozó hatása nem igazolható (7–9). A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazhatóságát mellékhatásai, nemkívánatos hatásai sokszor befolyásolják. Így például a tiazid típusú diuretikumok, béta-blokkolók nemkívánatos anyagcserehatásai, perifériás érhatásai, a rövid hatású kalciumcsatorna-blokkolók negatív inotrop hatása stb. (10, 11). Más esetekben a vérnyomáscsökkentő hatásain túli hatásait használjuk ki, mint pl. az ACE-gátlók, remodellinggátló és nefroprotektív hatása. Ezért a vérnyomáscsökkentő gyógyszerelés beállítása egyénre szabott, a társbetegségeket minden esetben figyelembe vevő kell, hogy legyen. A hosszú hatású dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkolókról régóta ismert, hogy anyagcsere-semlegesek, veseelégtelenségben is jól alkalmazhatók (12). A DIAL-vizsgálat során diabéteszes betegek proteinuriáját vizsgálták, ramipril-, illetve lercadipin-kezelés mellett az eredmény alapján – hasonló vérnyomáscsökkentő hatás esetén – a lercanidipin nem volt inferior a proteinuria tekintetében a ramiprillel (13) szemben. Fentiek alapján a lercanidipin a diabéteszes betegek esetében jó választás. A HbA_1c elemzésekor egyértelművé vált, hogy 2-es típusú diabétesz esetében nem rontja a diabétesz lefolyását. A ZAFRA-vizsgálat krónikus veseelégtelenségben vizsgálta a lercanidipint. Megállapításai szerint a lercanidipin-kezelés a jó vérnyomáscsökkentő hatásán túl a vesefunkciós értékeket lényegében nem változtatta, a proteinuriát csökkentette. Fenti nefroprotektív hatást az efferens arteriola szelektív dilatációjával magyarázzák. A proteinuriacsökkentés különösen kifejezett volt ACE-gátló/ARB-lercanidipin kombinációs kezelés esetén (14).

A lercanidipin tolerálhatósága

Számos vizsgálat történt a lercanidipin tolerálhatósága irányában. A „Tolerance” study (15) során 650 beteget vizsgáltak 3 hónapon keresztül, amelyek közül 446 lercanidipint szedett. Vizsgálták hatékonyság, alszárödéma, szédülés, látászavar, arckipirulás, fejfájás, szívdobogásérzés, fáradékonyság, mellkasi fájdalom, dyspnoe, szexuális diszfunkció stb. irányában a betegeket, és arra a megállapításra jutottak, hogy a lercanidipint szedő betegek nagy része kielégítő vérnyomáscsökkenést ért el monoterápiával, miközben a fent felsorolt mellékhatások szignifikánsan alacsonyabb számban és enyhébb mértékben fordultak elő, mint az amlodipint szedők esetében (16, 17). Diabéteszes betegeket vizsgálva enalaprilhoz adva a lercanidipin jobban csökkenti a vérnyomást, mint a HCT, és a szénhidrát-anyagcserét nem befolyásolta (18). Naponta egyszer alkalmazott 20 mg lercanidipin vérnyomáscsökkentő hatását és mellékhatásai gyakoriságát tekintve nem különbözött 100 mg losartantól. Vizsgálatok történtek idős betegek esetén izolált szisztolés hipertóniában is, ahol enyhe-középsúlyos hipertónia esetén a lercanidipin kielégítő vérnyomáscsökkentést ért el, jelentős mellékhatások nélkül (19, 20). Számos háziorvosi praxist bevonva több közleményben vizsgálták a lercanidipin hatékonyságát és mellékhatásait. Megállapításuk szerint a lercanidipin kiválóan tolerálható, napi egyszeri adagolás mellett a betegek compliance-e jó, mellékhatások a többi Ca-csatorna-gátlónál lényegesen ritkábban, az ARB-hez hasonló gyakorisággal fordulnak elő. A lercanidipin a fent említett vérnyomáscsökkentő hatás és jó tolerabilitás mellett – vazoszelektivitásának, egyenletes vérnyomáscsökkentő hatásának köszönhetően – számos egyéb tulajdonsága is van (21–23). Vizsgálatok történtek a lercanidipin hatásáról az endothel-diszfunkcióra. Igazolt vazospasztikus anginában 6 hónapon át, alkalmazott lercanidipin a felkar artériáiban javítja az endothelfüggő vazodilatáció mértékét (24). Fenti betegeknél a típusos vazospasztikus anginás epizódok gyakorisága is csökkent, tüneteik mérséklődtek (25). Hasonló eredményre jutottak stabil angina pectorisban szenvedő betegek esetében, ahol – számos vizsgálat metaanalízisét elemezve – kiderült, hogy a tartósan adott lercanidipin a betegek terhelhetőségét szignifikánsan javította, az anginás epizódok száma, intenzitása csökkent. Állatkísérletekben kísérletesen előidézett szívelégtelenségben a lercanidipin sikeresen volt alkalmazható a remodelling kialakulásának megakadályozására (26).

A lercanidipin hatása a baroreflex-funkcióra, a szimpatikus idegrendszerre és a kognitív funkcióra

Tartósan lercanidipint szedő betegnél végzett Mini Mental Teszt a jól beállított vérnyomás mellett a kognitív funkciók javulását mutatta, amelyet a jó és egyenletes vérnyomáscsökkentő hatással, a javuló endothelfunkcióval magyaráznak (27). A rövid hatású Ca-csatorna-blokkolókról közismert volt a szimpatikus aktivitást fokozó és baroreflex-károsító hatás. Számos Ca-csatorna-blokkolót vizsgálva megállapították, hogy a szimpatikus aktiválás elsősorban a hatástartamtól és a lipofíliától függ. A lercanidipin – mint hosszú hatású, lipofil Ca-csatorna-blokkoló – átmeneti, enyhe, rövid ideig tartó baroreflexzavart, jelzett szimpatikus aktiválódást követően – hosszú távon nem befolyásolja sem a szimpatikus aktivitást, sem a baroreflexet. Fenti megállapítás a rövid hatású, első generációs szerekről nem mondható el (28).

A lercanidipin kombinációs lehetőségei

Számos vizsgálat történt kombinált készítményekkel. Leggyakrabban a lercanidipint enalaprillal kombinálják, a fix kombináció mellékhatásprofilja a placebóval egyezik, hatékonysága kiemelkedő. Több publikáció foglalkozik ARB-vel, béta-blokkolóval történő kombinációkkal is hatékonyságuk, mellékhatásprofiljuk miatt alkalmazásuk széles körben ajánlott (29). A fent említett ZAFRA-vizsgálat alapján lercanidipin-ACE-gáltó, ARB kombináció ideális választás a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek vérnyomáscsökkentésére. Számos vizsgálat alapján fenti kombináció szignifikánsan csökkenti a diabéteszes betegek proteinuriáját, a vesefunkció romlása lassítható (30).

Összefoglalás

A lercanidipin kiemelkedő érszelektivitást mutató, tartós hatású kalciumcsatorna-blokkoló, vérnyomáscsökkentő, amely egyenletes vérnyomáscsökkentést biztosít, csökkenti a kardiovaszkuláris kockázatot, javítja az endotheldiszfunkciót. Mellékhatásprofilja az összes első és második generációs kalciumcsatorna-blokkolónál kedvezőbb, ezért más gyógyszerekkel szemben fellépő mellékhatások (leggyakrabban lábszárödéma, bőrpír, palpitáció) esetén alkalmazása különösen előnyös lehet (31). Mindazokban a betegekben, akik krónikus veseelégtelenségben szenvednek, a proteinuria-csökkentő hatás miatt akár monoterápiában, akár ACE-gátló-ARB kombinációban ajánlható a fenti hatások miatt, és anyagcsere-semlegesség miatt diabéteszben, dyslipidaemiában nem rontja az alapbetegség lefolyását. Ezért az antihipertenzív terápiában ideális választás, egyenletes hatása miatt mellékhatásokra, ortosztatikus tenzióesésekre ritkán kell számítani.

IRODALOM

1. Zámolyi K. Kalciumcsatorna-blokkolók. Hippocrates 2001;1:65–68.

2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007;25:1105–87.

3. Massicotte J, Viens A, Yao MH, et al. Effects of lercanidipine on coronary reactivity and myocardial remodeling in transition to heart failure in cardiomyopathic hamsters. Acta Pharmacologica Sinica 2003;24:199–206.

4. Brixius K, Gross T, Tossios P, et al. Increased vascular selectivity and prolonged pharmacological efficacy of the L-type Ca2+ channel antagonist lercanidipine in human cardiovascular tissue. Clinical & Experimental Pharmacology & Physiology 2005;32:708–713.

5. Menne J, Park JK, Agrawal R, et al. Cellular and molecular mechanisms of tissue protection by lipophilic calcium channel blockers. FASEB Journal 2006;20:994–996.

6. Wirtz S, Herzig S. Molecular mechanisms of vasoselectivity of the 1,4-dihydropyridine lercanidipine. British Journal of Pharmacology 2004;142:275–284.

7. Burnier M, Pruijm M, Wuerzner G. Treatment of essential hypertension with calcium channel blockers: what is the place of lercanidipine? Expert Opinion On Drug Metabolism & Toxicology 2009;5:981–987.

8. Omboni S, Zanchetti A. Antihypertensive efficacy of lercanidipinee at 2.5, 5 and 10 mg in mild to moderate essential hypertensives assessed by clinic and ambulatory blood pressure measurements. Multicenter Study Investigators. Journal of Hypertension 1998;16:1831–1838.

9. Ram CV. Usefulness of lercanidipine, a new calcium antagonist, for systemic hypertension. American Journal of Cardiology 2002;89:214–215.

10. Bang LM, Chapman TM, Goa KL. Lercanidipine: a review of its efficacy in the management of hypertension. Drugs 2003;63:2449–2472.

11. Pruijm MT, Maillard MP, Burnier M. Patient adherence and the choice of antihypertensive drugs: focus on lercanidipine. Vascular Health&Risk Management 2008;4:1159–1166.

12. Dalla Vestra M, Pozza G, Mosca A, et al. Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive Type 2 diabetic patients with microalbuminuria: DIAL Study. Diab Nutr Metab 2004;17:259–266.

13. Dalla Vestra M, Pozza G, Mosca A, et al. Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hyper tensive Type 2 diabetic patients with microalbuminuria:bDIAL study. Diabetes, Nutrition & Metabolism – Clinical & Experimental 2004;17:259–266.

14. Barrios V, Escobar C, de la Figuera M, et al. Tolerability of High Doses of Lercandipine versus High Doses of Other Dihydro pyridines in Daily Clinical Practice: The TOLERANCE Study. Cardiovascular Therapeutics 2008;26:2–9.

15. Barbagallo M, Barbagallo Sangiorgi G. Efficacy and tolerability of lercanidipine in monotherapy in elderly patients with isolated systolic hypertension. Aging-Clinical & Experimental Research 2000;12:375–379.

16. Barrios V, Escobar C, de la Figuera M, et al. Tolerability of high doses of lercanidipine versus high doses of other dihydropyridines in daily clinical practice: the TOLERANCE Study. Cardiovascular Therapeutics 2008;26:2–9.

17. Agrawal R, Marx A, Haller H. Efficacy and safety of lercanidipine versus hydrochlorothiazide as add-on to enalapril in diabetic populations with uncontrolled hypertension. Journal of Hypertension 2006;24:185–192.

18. Burnier M, Gasser UE. Efficacy and tolerability of lercanidipine in patients with hypertension: results of a Phase IV study in general practice. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2007;8:2215–2223.

19. Borghi C, Prandin MG, Dormi A, et al. Study Group of the Regional Unit of the Italian Society of Hypertension. Improved tolerability of the dihydropyridine calcium-channel antagonist lercanidipine: the lercanidipine challenge trial. Blood Pressure Supplement 2003;1:14–21.

20. Makarounas-Kirchmann K, Glover-Koudounas S, Ferrari P. Results of a meta-analysis comparing the tolerability of lercanidipine and other dihydropyridine calcium channel blockers. Clinical Therapeutics 2009;31:1652–1663.

21. Leonetti G, Magnani B, Pessina AC, et al. COHORT Study Group. Tolerability of long-term treatment with lercanidipine versus amlodipine and lacidipine in elderly hypertensives. American Journal of Hypertension 2002;15:932–940.

22. James IG, Jones A, Davies P. A randomised, double-blind, double-dummy comparison of the efficacy and tolerability of lercanidipine tablets and losartan tablets in patients with mild to moderate essential hypertension. Journal of Human Hypertension 2002;16:605–610.

23. Ram CV. Hypertension, possible vascular protection and lercanidipine. Expert Review of Cardiovascular Therapy 2006;4:783–788.

24. Janaviciene S, Laucevicius A, Subkovas E, et al. Calcium antagonist lercanidipine improves endothelium-dependent vasodilatation of the brachial artery in patients with proved coronary vasospasm. Seminars in Cardiology 2005;11.

25. Acanfora D, Gheorghiade M, Trojano L, et al. A randomized, double-blind comparison of lercanidipine 10 and 20 mg in patients with stable effort angina: clinical evaluation of cardiac function by ambulatory ventricular scintigraphic monitoring. American Journal of Therapeutics 2004;11:423–432.

26. Tisaire-Sánchez J, Roma Ignacio Camacho-Azcargorta J, et al. Assessment of cognitive function in patients with essential hypertension treated with lercandipine. Vascular Health and Risk Management 2006;2:491–498.

27. Grassi G, Seravalle G, Turri C, et al. Short-Versus Long-Term Effects of Different Dihydropyridines on Sympathetic and Baroreflex Function in Hypertension. Hypertension 2003;41:558–562.

28. Lercanidipine in Patents with Chronic Renal Failure: The ZAFRA Study. Renal Failure 2005;1:73–80.

29. Robles NR, Romero B, Garcia de Vinuesa E, et al. Treatment of Proteinuria with Lercanidipine Associated with Renin-Angiotensin Axis-Blocking Drugs. Renal Failure 2010;32:192–197.

30. Barrios V, Escobar C, Navarro A, et al. LAURA Investigators. Lercanidipine is an effective and well tolerated antihypertensive drug regardless the cardiovascular risk profile: The LAURA study. International Journal of Clinical Practice 2006;60:1364–1370.

(x)