hirdetés
hirdetés
2017. október. 18., szerda - Lukács.
hirdetés

Új gyógyszerek várhatók szinte minden terápiás területen

„A legfontosabb cél, hogy a gyakorló orvosok megértsék a biohasonlóság koncepcióját” – véli dr. Szökő Éva professzor, a Semmelweis Egyetem Gyógyszerhatástani Intézetének igazgatóhelyettese a Medical Tribune számára adott interjújában. A Magyar Gyógyszerésztudományi Társaság elnökével a fehérje- és poliszacharid gyógyszereket, vakcinákat és génterápiás szereket magába foglaló biológiai gyógyszerek csoportjáról beszélgettünk.

hirdetés

– A biológiai terápiás készítményekre az OEP 2013-ban a gyógyszerkassza 17%-át költötte, majdnem 50 milliárd forintot. Várható további bővülés a biologikumok piacán?

– Nagyon sok új biológiai készítmény várható a közeljövőben, sok új támadásponton ható szer mellett a már meglévő szerek követői, a biohasonlók körében is. Mindez nagy mennyiségű új gyógyszer megjelenését jelenti, ami elbizonytalaníthatja a gyakorló orvosokat, ezért is nagyon fontos, hogy megértsék a biohasonlóság koncepcióját. A kémiai szintézissel előállított szereknél, azaz a kismolekuláknál azok pontos másolatát elő lehet állítani, így egy generikus készítmény hatóanyaga nem különbözik az originálisétól. Esetükben elég igazolni, hogy az originálishoz hasonló vérszintet adnak, hiszen ha ugyanaz a molekula és ugyanaz annak a vérszintje, a hatása is ugyanaz kell, hogy legyen. A biológiai nagymolekulák szerkezetére azonban bizonyos változékonyság jellemző. A fehérje-hatóanyagok izoforma-keverékek – az izoformák például a molekulához kapcsolódó cukrok összetételében vagy töltésében, vagy a lánchosszúságban különböznek –, ezek kialakulását az előállítás körülményei határozzák meg. Ezért a követő molekulák esetében a teljes azonosság nem lehet elvárás, csak a nagyfokú hasonlóság. Innen a biohasonló elnevezés. Az engedélyező hatóság követelményei szerint az originális készítményhez való hasonlóságukat minőségi és preklinikai vizsgálatok mellett klinikai vizsgálattal is igazolni kell, legalább egy indikációjukban.

 

– A biologikumok esetén az originális készítmények különböző gyártási tételei között is lehetnek akár ugyanolyan nagy különbségek, mint az originális és a biohasonló között?

– A fehérjék szerkezetét alapvetően megszabja előállításuk folyamata. Az originális gyártónál is okozhat eltérést, ha például gyártóhelyváltás vagy a termelés méretének növelése miatt módosít az eljáráson: változás lehet a molekula poszttranszlációs módosulataiban, illetve eltérő arányokban keletkezhetnek a különböző izoformák. A gyártónak minőségi vizsgálatokkal kell igazolnia, hogy nem történt olyan mértékű változás, ami a készítmény hatását, biztonságosságát befolyásolja. Jelentősebb eltérés esetén a hatóság további vizsgálatokat (preklinikai, akár klinikai) is előírhat.

 

A fehérjemolekulák poszttranszlációs módosítása nem tervezhető meg előre?

A fehérjegyógyszerek gyártása során ma már viszonylag egyszerűen elő lehet állítani a megfelelő aminosav-sorrendű proteineket. A problémát az okozza, hogy a sejtekben a fehérjelánc elsődleges sorrendjének felépülése után másodlagos, poszttranszlációs módosulások történnek. Ez többnyire glikoziláció – azaz cukrok kapcsolódnak a fehérjelánchoz –, amit nem nagyon lehet irányítani. A végeredmény, attól függően, hogy milyen sejtek termelik az adott fehérjét, és attól függően, hogy a cukrok hová kapcsolódnak, nagyon változatos lehet, ami a fehérje térszerkezetét, kötőhelyeit, így a gyógyszerhatást is befolyásolja.

 

– Azaz a biologikumok legalább egy nagyságrenddel bonyolultabbak, mint a kémiai szerek?

– Igen. Az áttörést a biológiai szerek előállításában a DNS-rekombináns technológia hozta, aminek révén lehetővé vált a fehérjék sejttenyészetekben történő nagyüzemi termelése – korábban csak kivonásukra volt mód –, illetve olyan fehérjék létrehozása, amelyek a szervezetben természetes módon nem fordulnak elő. Így jobb tulajdonságú, például különböző hatástartamú molekulákat lehetett előállítani, amilyenek például az inzulinanalógok, továbbá számos új támadáspont is elérhetővé vált általuk. Komplexitásukat tekintve a fehérjegyógyszerek egymástól is nagyon különböznek. A glikoziláció a monoklonális antitestek esetében különösen nagy jelentőségű, de vannak olyan fehérjék, amelyekre egyáltalán nem jellemző.

 

– A mai technológiai fejlettségi szinten mennyire lehetséges a hatóanyag kinyerése a sejttenyészetből, mennyire egyszerű a tápoldat fehérjéitől való elkülönítés? Azaz, mennyire tiszták a biológiai szerek?

– Maga a fermentáció – a sejtek tenyésztése – bonyolult eljárást igényel, mivel a fehérjelánc további módosulására ad lehetőséget; az is, hogy milyen tápoldatot, milyen körülményeket, például hőmérsékletet használunk. Kézben kell tartani a folyamatot: a molekula variabilitásának egy bizonyos határon belül kell lennie, tudni kell, melyek a kritikus pontok, amelyeknél kisiklás történhet, ahol olyan változások történhetnek, amelyek befolyásolják a hatásosságot vagy a biztonságosságot – ezen kritikus pontok megismerését a tapasztalat teszi lehetővé, előre nem megjósolhatók. Nagyon kell figyelni, hogy a fehérjeláncban ne jöjjön létre hasítás vagy töltésmódosulás – ezt egyébként könnyebb kézben tartani, mint a glikozilációt irányítani –, és valóban az is lényeges, hogy ne legyen idegen fehérje a gyógyszerben. Mindezek miatt a biológiai szerek előállítása során kiemelten fontos a minőség-ellenőrzés, az, hogy egy-egy gyógyszer előállítása során végig azonosak legyenek a körülmények – a többi közt ezért is olyan drágák a biológiai szerek. A fehérje kinyerése a sejttenyészetből, a tisztítás is költséges – de a mai technológiai szinten megvalósítható folyamat.

 

– Törekszenek a gyártók a technológia fejlesztésére, elméletileg egyáltalán lehetséges az eljárásokon javítani?

– Természetesen a gyártás is fejleszthető, de a jövőben fejlődniük kell az analitikai eljárásoknak is, hogy pontosan ki lehessen mutatni például, hol történt a poszttranszlációs módosítás. A glikoziláció kimutatása a biomarker-kutatásban is fontos, mivel egyes betegségekben megváltozhat – akár a progresszió jeleként – egyes testi fehérjék glikozilációja, tehát mindenképpen jó lenne, ha jobban megértenénk ezt a folyamatot. A biológiában is van helye a fejlődésnek, hogy meg tudjuk mondani,  pontosan miért történt egy adott változás a gyártás során.

 

– Várható, hogy a biológiai szerek a krónikus gyulladások és a tumorok gyógyításán kívül más terápiás területeken is elterjedjenek? A hosszú távú tapasztalatok szerint érdemes a fejlesztésükkel foglalkozni?

– A monoklonális antitest biologikumok első támadáspontjai valóban a gyulladásos folyamatokban szerepet játszó citokinek és a tumorok kifejlődését segítő növekedési faktorok és azok receptorai voltak, ezért a krónikus gyulladásos, autoimmun betegségek, valamint a daganatok terápiájában használtuk őket először, és ma is ezekben az indikációkban használjuk őket a leggyakrabban. Azonban a biologikumfejlesztés óriási ütemben folyik szinte minden terápiás területen. A hosszú távú alkalmazásukkal kapcsolatosan még kevés a tapasztalat, holott a krónikus gyulladások kezelésénél ez fontos szempont. Használhatják őket a betegek vég nélkül? Abba lehet hagyni alkalmazásukat? Jellemző-e rájuk hosszú távon a hatásvesztés? – ezekre a kérdésekre egyelőre nem tudjuk a választ. A rák biológiai terápiája egészség-gazdaságtani szempontból jelent nagy dilemmát. A sok-sok új készítmény a túlélést néhány hónappal növeli, viszont nagyon drágák – az antitestek és a célzott terápiát biztosító kismolekulák egyaránt, holott az utóbbiak előállítása jóval olcsóbb.

 

Mely indikációs területeken érhetők el biológiai követő készítmények, és milyen szabályok szerint lehet válogatni az originátor és biohasonlói között?

Eddig a terápiában főleg a vérképzést segítő kolóniastimuláló faktorok és a növekedési hormon biohasonlói jelentek meg, és most érkeznek az inzulinanalógok. A monoklonális antitestek jóval nagyobb molekulák; eddig az EMA egy ilyen követő molekulát fogadott be. Nagy kérdés, hogyan lehet váltani originális és biohasonló, illetve egy szer különböző biohasonlói között. A készítmények váltogatása semmiképp nem javasolt, mert az növelheti az immunválasz lehetőségét. Valószínűleg az lesz elfogadott, hogy mindegy, melyik készítménnyel kezdik a terápiát, amivel elkezdték, azzal érdemes folytatni, ha az hatékony és nincs mellékhatás, azaz ha nincs orvosi indoka a váltásnak.

 

A bioszimilerek akár jobbak is lehetnek az eredeti molekulánál. Milyen gyakori ez a biobetternek nevezett jelenség a követő biologikumok között?

A biohasonló fejlesztők gyakran mondják, hogy ők tudnának jobbat előállítani, mint az eredeti, azonban ezt nem tehetik meg, mivel a szabályozás szerint nekik a hasonlóságot kell igazolniuk. A technika gyorsan fejlődik, így lehet, hogy tényleg tudnának jobbat, de akkor azt önálló gyógyszerként kéne kifejleszteniük, ami drágább.

 

Mennyivel olcsóbb egy bioszimiler?

Kb. 30%-kal.

 

A biologikumok mellékhatásainak figyelése szigorúbb, mint a kémiai szereké?

Nagyobb odafigyelést igényelnek, mivel használatukkal, főleg a biohasonlók esetében még kevés a tapasztalat. Magyarországon nő ugyan a mellékhatás-bejelentések száma, de még mindig elmaradunk a nyugat-európai országoktól. Mivel azonban a biologikumok jórészt a kórházban állnak rendelkezésre, ott kapják meg a betegek, nagyobb a valószínűsége, hogy a mellékhatásokat felismerik. A biologikumok jellemző és gyakori mellékhatásai, hogy ellenanyagot kezd termelni ellenük a szervezet. Ez sokszor ugyan sem a hatásosságot, sem a biztonságosságot nem befolyásolja, de előfordulhat, hogy megváltozik a hatás, gyorsabb lesz a kiürülés vagy súlyos immunválasz alakulhat ki, még akkor is, ha napjainkban egyre kevesebb a kiméra, azaz az olyan monoklonális antitest, gyógyszer, aminek egy része (negyede) idegen (egér) eredetű fehérje, és egyre több a humanizált vagy teljesen humán antitest.

 

– A fehérjéken kívül poliszacharidok is lehetnek biológiai szerek. Azokat is olyan bonyolult előállítani?

– A poliszacharidokat – amelyek különböző molekulaméretű heparinszármazékok – még mindig kivonással állítják elő, például sertésduodenumból. A folyamat során a kivonás után fragmentáció révén homogénebb molekulaméretű – kiszámíthatóbb hatású – elegyet hoznak létre, ezek a kis molekulatömegű heparinok. Ezeket a szereket otthon is tudják alkalmazni, be tudják adni maguknak a betegek.

 

Az idén februárban tartott berlini biologikumkongresszus több előadásában is szóba került, hogy az antitesteken alapuló terapeutikumok új generációját jelentik a bispecifikus antitestek. Mik ezek pontosan?

Itt kétféle dolgot érdemes megemlíteni. Egyrészt léteznek a konjugátumok, amikor a  biologikumot a daganatos betegségek kezelésében hordozóként is próbálják használni. Ekkor a specifikusan a daganatsejthez kötődő biologikumhoz hozzákapcsolnak egy citotoxikus kismolekulát, ami által sokkal jobb lesz annak hatás-mellékhatás aránya.
Bispecifikus antitestek viszont egyszerre két helyre is tudnak kapcsolódni, egyszerre két célpontot támadnak, így nehezebben alakul ki az a kerülő út, amivel a daganat kivédi a gyógyszerhatást, és rezisztenssé válik.

 

A génterápiát is a biologikumok közé sorolják, azonban ebben a kategóriában jelenleg mindössze egyetlen befogadott gyógyszer van. Zsákutca lenne ez az irány?

Egyelőre még nagy kérdés, hogyan tudjuk bejuttatni a génterápiás szert a sejtekbe. Ez a jövő, ez lesz a következő nagy fejlődési irány.

 

Dr. Kazai Anita
a szerző cikkei

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés
hirdetés

Könyveink